民國102年4月號
陽明腑實證治方劑──大承氣湯的研究及新知探秘
大承氣湯出自漢代張仲景的《傷寒論》，為瀉下劑中寒下的代表方，由蓼科大黃 (Rhizoma Rhei / Radix et Rhizoma Rhei / Polygonaceae) 、芒硝 (Natrii Sulfas) 、木蘭科厚朴 (Cortex Magnoliae Officinalis / Magnolia officinalis Rehd. / Magnoliaceae) 及芸香科枳實 (Fructus Aurantii Immaturus / Rutaceae) 所組成，方中大黃苦寒泄熱通便、蕩滌腸胃為君藥，芒硝鹹寒瀉熱、軟堅潤燥為臣藥，厚朴與枳實行氣散結、消痞除滿為佐使藥，四藥合用具有峻下熱結之功效，對於腸胃燥結成實，鬱滯不通者，能承順胃氣下行，使塞者通，閉者暢，故得「承氣」之名。
主治熱盛傷津、津傷化燥、因燥成實的陽明腑實證 (即二陽並病，太陽表證已罷，邪入陽明，入裏化熱，與腸中燥屎相結，實熱積滯、濁氣填塞、腑氣不通之證) 、熱結旁流證 (下利清水，色純青。其氣臭穢，臍腹疼痛，按之堅硬有塊，口舌乾燥，脈滑實) 與裏熱實證 (熱厥、痙病或發狂) 等 [1-5]。
在臨床上用於治療實熱積滯壅於腸中，且腑氣不通之裏實證 [6]，而各典籍所闡述之應用重點不盡相同，例如在《金匱要略》主治宿食日久不消、腹脹腹痛、阻滯氣機、化熱化燥之實脈實證；在《傷寒論》主治陽明熱邪、譫語煩躁、胃納減、腹滿繞臍痛、手足多汗、燥屎內結之脈遲實證 [7]，適應症主要包括：各種腸梗阻、急性胰腺炎、手術後的胃腸功能低下、腹脹便秘、胃結石、食積腹痛、糖尿病性胃潴留、刺激性潰瘍、腎病 [8, 9] 以及高血脂症 [10] 等。
本方的藥理作用主要是對消化系統的瀉下作用，興奮腸道、促進腸平滑肌收縮及推進，其次尚能抗發炎、抗内毒素休克、抗菌、抗氧化、促進心腦血管循環、修復受損組織、改善泌尿系統之腎功能、尿路結石、前列腺肥大合併尿瀦留等 [11, 12]。而最近的研究重點多在急性胰腺炎、成份分析、配伍之藥物動力學、對肺損傷的保護作用、調控裏實熱證大鼠胃腸道分泌等方面，茲擇要摘述如後：
1. 緩解急性胰腺炎的症狀及相關機制研究：
腹腔高壓症 (intra-abdominal hypertension，IAH) 為嚴重急性胰腺炎 (severe acute pancreatitis，SAP) 最具指標性、強烈影響力的預後標誌 (prognostic marker) ，在過去研究中發現大承氣湯 (Da-Cheng-Qi Decoction，DCQD) 有益於SAP的治療，因此Wan等人評估了配方經過改良的DCQD對SAP患者IAH的影響。
四川大學華西臨床醫學院/華西醫院 (West China Hospital) 2008年1~12月間42位SAP患者隨機均分為DCQD組或空白對照組 (每組21人) ，紀錄各組死亡率、腹腔壓力 (intra-abdominal pressure，IAP) 、急性生理與慢性健康評估II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II，APACHE II) 分數、C-反應蛋白 (C-reactive protein，CRP) 、呼吸衰竭指數 (oxygenation index) 、Balthazar CT分數、腎衰竭率、休克率、減壓率、加護病房 (intensive care unit，ICU) 轉出率以及留院時間長度 (length of hospital stay，LOS) 。
結果改良的DCQD與空白對照組相較，在第4~8日能顯著降低SAP患者IAP與APACHE II分數，在第8日也降低了CRP、腎衰竭率以及LOS，並明顯改善呼吸衰竭指數，但2組的Balthazar CT分數、休克率、ICU轉出率、死亡率則無顯著差異。因此Wan等人由上述結果推測改良的DCQD應該能有效緩解SAP患者的IAH並降低其LOS，但仍需進行大規模臨床試驗來確認此作用 [13]。
嚴重的急性胰腺炎將導致大量的胰腺細胞 (acinar cells) 死亡，而先前的研究顯示大承氣湯 (Dachengqi Decoction，DCQD) 能緩解急性胰腺炎的嚴重程度，但有關其機制的研究仍未有清楚明確的成果，因此Wang等人針對急性胰腺炎中細胞凋亡/細胞壞死轉換情形進行研究，利用cerulein (10−8 M) 刺激胰腺刺細胞株AR42J以建立活體外急性胰腺炎模型，以3.5%的牛磺膽酸鈉 (sodium taurocholate) 逆行灌注 (retrograde perfusion) 至大鼠膽胰管 (biliopancreatic duct) 建立活體內急性胰腺炎模型，觀察並檢測細胞存活率、細胞凋亡與細胞壞死情形、活性氧物質 (reactive oxygen species，ROS) 陽性細胞數量、血清澱粉酶 (amylase) 濃度、一氧化氮 (nitric oxide，NO) 及誘發型一氧化氮合成酶 (inducible nitric oxide syntheses，iNOS) 濃度、大鼠胰臟組織病理分數及發炎細胞浸潤現象，探討DCQD是否可誘發受傷的胰腺細胞凋亡並抑制發炎、減輕症狀。
結果與空白對照組比較，DCQD能增加AR42J細胞存活率、誘導受損的細胞凋亡、提升NO的濃度、減少細胞壞死、ROS的生成及減輕胰臟組織損傷的程度。Wang等人綜上結果推測DCQD藉由減少ROS、增加NO而能調控細胞凋亡/細胞壞死的轉換過程，減輕胰臟發炎及病理損傷程度，達到緩解急性胰腺炎的作用 [14]。
王學軍等人評估了大承氣湯合併低分子肝素 (heparin) 對急性胰腺炎的療效，將81名急性胰腺炎患者隨機均分為A組 (給予低分子肝素) 以及B組 (給予大承氣湯合併低分子肝素) ，檢測各組治療前、後第1、3、7天的白血球計數、血液澱粉酶與動脈血氧分壓、治癒時間、須經手術率、重症化率、死亡率以及總有效率。結果發現在治療前與治療後的第1天，各組對改善白血球計數及血氧分壓均無顯著差異性，而在治療第3、7天，B組的療效明顯優於A組，尤其是治癒時間、總有效率皆較A組更佳。
此外，在血液澱粉酶變化、須經手術率、重症化率、死亡率等方面，2組並無顯著差異，因此王學軍等人推測大承氣湯合併低分子肝素治療急性胰腺炎，能顯著降低白血球數量，提高總有效率並縮短病程，但有鑒於此研究的侷限性，仍須經大量樣本、嚴謹的臨床隨機對照試驗方可深入印證此項推論 [15]。
2. 分析大承氣湯光譜與藥理成份關係之品管方法：
中藥複方大承氣湯 (DaChengQi Tang，DCQT) 組成份複雜，因此Xie等人嚐試以光譜-藥效關係 (spectrum-effect relationship) 分析DCQT最主要之藥理成份，並評估本方法對大黃、厚朴、枳實及DCQT複方之品質管制成效。
利用高效液相層析指紋圖譜分析 [High-performance liquid chromatographic (HPLC) fingerprint analysis] 大黃、厚朴、枳實及DCQT等不同批藥材的化學結構，階層式分群分析 (hierarchical clustering analysis) 評估指紋圖譜之間的相似性；建立小腸推進運動之動物模型，分為空白對照組、陽性對照組、單方治療組、DCQT組，以探討大黃、厚朴、枳實及DCQT之瀉下作用，並以線性迴歸分析化學組成份與藥效之間的關係。
結果HPLC指紋圖譜分析顯示不同批的大黃、厚朴、枳實及DCQT組成份有差異，但尚須考量收集時間與製備過程也許是導致這些差異的因素之一；而小腸推進運動模型實驗中，陽性對照組、單方治療組、DCQT組與空白對照組比較後的結果顯示有明顯促進小腸推進的作用。
另一方面，光譜-藥效關係結果顯示有7種成份：橙皮素 (hesperidin) 、蘆薈大黃素 (aloe-emodin) 、和厚朴酚 (honokiol) 、大黃酸 (rhein) 、厚朴酚 (magnolol) 、大黃素 (emodin) 以及番瀉苷 (sennoside) A，導入迴歸方程式後發現番瀉苷A為瀉下作用最強、最主要之藥理成份，因此Xie等人認為番瀉苷A也許可以作為DCQT複方品質控管的標準品，而光譜-藥效關係分析則為一操作簡便且適用於中藥品質評估的方法 [16]。
3. 大承氣湯配伍中藥之藥物動力學研究：
龔翰林等人對大黃、厚朴、枳實等中藥配伍複方大承氣湯 (Dachengqi Decoction，DCQD) 在大鼠模型中進行藥物動力學之研究，將24隻雄性大鼠隨機均分為DCQD組、大黃組、厚朴組及枳實組，給藥前先收集血液樣本，隨後分別於10、15、20、30、45分鐘及1、2、4、8、12小時灌胃給藥，再利用液相層析串聯質譜儀 (liquid chromatography tandem mass spectrometry，LC-MS/MS) 定量分析大鼠血清中蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚 (chrysophanol) 、和厚朴酚、厚朴酚、橙皮素及柚皮苷 (naringin) 等成份的濃度，曲線下面積 (area under the curve，AUC) 、平均滯留時間 (mean retention time、MRT) 、DCQD組的蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚峰值濃度 [peak concentration (Cmax) ] 與大黃組相比較有顯著差異。
另一方面，DCQD 組中的大黃化學成份之平均血漿濃度、Cmax以及吸收率在每個時間點皆顯著低於大黃組，且大黃化學成份消失的過程有明顯的延遲情形，但DCQD組的蘆薈大黃素、大黃酚、大黃酸等成份之半生期則有延長，而和厚朴酚與厚朴酚之平均血漿濃度、AUC、Cmax以及吸收率在每個時間點皆顯著低於厚朴組，while the 藥物分佈半生期 (T1/2α)、藥物消失半生期 (T1/2β)、平均滯留時間 (mean residence time，MRT) 及達峰時間 (Tmax) 等也有明顯的延遲情形。
此外，枳實組中的橙皮素及柚皮苷的藥物動力學參數與DCQD組相較則無顯著差異，但柚皮苷的MRT則明顯較長。因此龔翰林等人歸納以上結果推論：單方中藥材配伍後會影響並改變複方的藥物動力學，顯示中藥方劑配伍應該是遵循以藥物動力學為基礎的原則而行 [17]。
4. 對支氣管上皮細胞損傷的保護機制：
楊勝蘭等人探討了大承氣湯含藥血清對脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS) 誘發人類支氣管上皮細胞 (human bronchial epithelial cells，HBECs) 表現小凹蛋白-1 (caveolin-1，CAV-1) 、內皮型一氧化氮合成酶 (endothelial nitric oxide synthase，eNOS) 及核轉錄因子κB (nuclear transcription factor-kappa B，NF-κB) 的影響。
其製備大承氣湯及大承氣湯含藥血清，將體外培養的HBECs分為：正常血清組、LPS組，低劑量大承氣湯含藥血清組、中劑量大承氣湯含藥血清組、高劑量大承氣湯含藥血清組、西藥對照組、空白血清對照組等7組進行處理，以四甲基偶氮唑鹽 [3-(4,5- dimethyl thiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide，MTT] 比色法、即時聚合酶鍊反應 (real-time PCR) 、免疫細胞化學及西方墨點 (Western blot) 法檢測不同劑量的大承氣湯含藥血清對LPS誘發HBECs的CAV-1、eNOS及NF-κB的mRNA濃度變化及蛋白表現之影響。
結果正常血清組的CAV-1、eNOS 及NF-κB的mRNA濃度及蛋白的表現量正常，而加入LPS後，LPS組的CAV-1、eNOS及NF-κB的mRNA濃度及蛋白表現較正常血清組有明顯增升，而不同劑量的大承氣湯含藥血清則均能抑制增高的CAV-1、eNOS及NF-κB之mRNA濃度及蛋白表現，因此楊勝蘭等人推測大承氣湯含藥血清可能藉由抑制LPS誘發HBECs表現CAV-1、eNOS及NF-κB，而達到減輕支氣管上皮細胞損傷的作用 [18]。
5. 改善裏實熱證大鼠胃腸道分泌失衡的機制：
黄保民等人過去研究發現大承氣湯能增加大鼠胃竇與空腸的胃動素 (motilin，MTL)，並降低裏實熱證大鼠增加的血管活性腸多肽 (vasoactive intestinal polypeptide，VIP) 的濃度，因此繼續探討了大承氣湯對裏實熱證大鼠血液以及不同胃腸組織中胃腸激素濃度的影響。
以自身糞便法建立裏實熱證大鼠模型，將Wistar大鼠隨機分為：正常對照組、裏實熱證模型組、大承氣湯小劑量組、大劑量組，大承氣湯組分別灌胃給予小劑量4. 59 g /kg、大劑量9. 18 g /kg 的大承氣湯，模型組與正常對照組則給予等量的生理食鹽水，利用放射免疫分析法 (radioimmunoassay，RIA) 檢測各組大鼠血液及胃竇、十二指腸、空腸、結腸中胃泌素 (gastrin，GAS)、MTL、VIP、神經張力素 (neurotensin，NT) 等濃度的變化。
結果顯示模型組大鼠血液中GAS、MTL及十二指腸GAS、空腸NT的含量均較正常組有顯著的增加，而血漿中的VIP、NT與胃竇、結腸中的NT則顯著減少；而大承氣湯小劑量組、大劑量組的血漿VIP與NT、十二指腸中GAS與NT，以及大劑量組空腸、結腸中的GAS 與小劑量組空腸NT的濃度，皆顯著較模型組升高，而血清的GAS濃度，小劑量組血漿、胃竇、結腸中的MTL及胃竇中的NT，大劑量組胃竇、結腸中VIP之濃度則明顯降低。
黄保民等人由以上結果歸納推論大承氣湯可能藉由調控胃腸激素而達到改善裏實熱證大鼠胃腸道分泌失衡的作用，其機制可能與提高胃腸道GAS、降低MTL與VIP、雙向調控NT的分泌濃度有關 [19]。
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