民國103年1月號
寧心安神，一夜好眠──酸棗仁湯的研究新知
「酸棗仁湯」最早載於東漢張仲景的《金匱要略‧血痹虛勞病》，由酸棗仁、茯苓、知母、川芍、甘草所組成；方中重用酸棗仁調肝養血、寧心斂汗，配伍茯苓可寧心安神、川芎可疏泄肝氣、知母可清熱除煩、甘草可調和諸藥。諸藥合用，共奏滋陰養血、疏肝安神、清內熱、除虛煩之效，用於治療因肝血不足、陰虛陽亢、虛熱內擾所致的血不養心、心神不安、心悸怔忡、虛煩不寐、頭暈目眩諸證；療效顯著 [1]。
酸棗仁 (Ziziphi Spinosae Semen) 為鼠李科植物酸棗 [Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa (Bunge) Hu ex H. F. Chou] 的乾燥成熟種子，味甘、酸，性平，歸肝、膽、心經，能補肝、寧心、斂汗、生津，主要用於虛煩不眠，驚悸多夢，體虛多汗，津傷口 [6]。
其配伍應用除了酸棗仁湯之外，尚可配伍黃耆、人參、當歸等，如「歸脾湯」，治心脾兩虛型之失眠；或與生地、天冬、玄參、柏子仁等伍用，如「天王補心丹」，治心腎陰虛型之失眠，故酸棗仁可謂養心安神方劑之要藥，臨床用於治療失眠有一定的療效。
目前有關酸棗仁湯的研究論文為數不少，例如發現本方具有鎮靜催眠、抗驚厥、抗憂鬱、抗焦慮、改善記憶等作用 [2]；膨化乾燥 (explosion puffing) 後的酸棗仁具有較多的黃酮類及酚酸成分，因此有較高的抗氧化作用 [7]；發現酸棗仁新的胜肽成份 Snakin-Z 具有抑制膽鹼酯酶 (cholinesterase) 與抗氧化的作用，對於治療阿茲海默氏症也許有幫助 [8]。茲列舉近年之文獻摘述如下：
1. 對原發性失眠之療效及安全性的隨機對照研究評估：
Xie 等人評估了酸棗仁湯對原發性失眠患者之療效及安全性，收集 6 大資料庫至 2012 年 7 月為止的酸棗仁湯對原發性失眠患者之隨機對照試驗 (randomized control trials，RCTs) 相關文獻，並利用 Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 所規定之方法來評估 RCTs 的研究品質。
篩選出 12 組、1376 位成年受試者的 RCTs 做分析。結果所有試驗的研究品質皆未超過 3/8 分，大多數的 RCTs 推論酸棗仁湯較 benzodiazepines 治療失眠有顯著成效，但仍存在許多評估方法的缺點，例如：隨機年齡世代的資訊不足、缺乏分組隱匿 (allocation concealment)、盲法、無安慰劑對照組、(intention-to-treat analysis)、後續追蹤、選擇性發表與報告以及樣本數太少。此外也評估了臨床異質性 (clinical heterogeneity)，例如：診斷、介入、對照與結果計算等的數量，結果只有 3 組試驗有不良反應報告，而其他 9 組試驗並無提供安全性資訊。
儘管試驗結果顯示酸棗仁湯的顯著療效，但粗劣的研究品質與少量的樣本數，使得實證仍不足以支持其對失眠的效用。Xie 等人認為雖然酸棗仁湯大致上是安全的，因不良反應報告數太少，故仍不足以對其安全性下結論，需要更大量的樣本數及設計更嚴謹的 RCTs 才能作進一步推論 [3]。
2. 對憂鬱症模型大鼠海馬迴的作用：
田旭升等人將 72 隻 Wistar 大鼠分為空白對照組、模型組、陽性對照組，酸棗仁湯高、中、低劑量組等共 6 組，以慢性刺激的方法建立憂鬱症大鼠模型，飼養 7 日後，連續灌胃 21 天 (大鼠給藥量參考成人體表面積與大鼠體表面積比例換算，以成人每日生藥量為準)。
陽性對照組，每日給予 0.36 mg/kg 的鹽酸氯丙咪嗪 (clomipamraminemine hydrochloride)；酸棗仁湯高、中、低劑量組，每日分別給予酸棗仁湯生藥量 9.9 g/kg、4.95 g/kg、2.475 g/kg。正常組、模型組給予等體積生理食鹽水。每日 1 次，連續給藥 21 天，研究酸棗仁湯對憂鬱症模型大鼠海馬迴中的與發炎反應相關之 TNF-α、IL-1β，及細胞凋亡相關之 c-fos 等基因表現的影響，並對憂鬱症模型大鼠進行行為學觀察、糖水消耗測試、並檢測大鼠海馬迴中的 TNF-α、IL-1β、c-fos 的表現。
結果發現模型組的糖水消耗顯著降低，海馬迴中的 TNF-α、IL-1β、c-fos 的表現明顯增加，而酸棗仁湯高、中、低及鹽酸氯丙咪嗪陽性對照組能提高大鼠生長速度、糖水消耗及行為學分數，並能降低海馬迴中的 TNF-α、IL-1β、c-fos 的表現，且有顯著差異，因此田旭升等人推測酸棗仁湯抗憂鬱機制可能與抗發炎、抑制海馬迴神經元的凋亡並減少腦損傷有關 [4]。
3. 酸棗仁湯治療失眠症的機制：
王慧等人觀察對 DL-4-氯苯丙氨酸 (DL-4-chlorophenylalanine, PCPA) 導致大鼠失眠模型，其中腦中縫背核 (dorsal raphe nucleus) 的 Bcl-2 及腦源性神經營養因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) mRNA 的表現，並給予酸棗仁湯 (SZRD) 後觀察其對失眠大鼠 Bcl-2、BDNF 的 mRNA 表現影響，以研究 SZRD 治療失眠的作用機轉。
將 42 隻 SD 大鼠隨機分為空白對照組、模型組、SZRD 高劑量組 (15 g/kg)、SZRD 中劑量組 (7.5 g/kg)、SZRD 小劑量組 (3.75 g/kg)、estazolam 西藥治療組 (2 mg/kg)，以腹腔注射 PCPA 建立失眠大鼠模型，各組給藥 7 日後，取腦組織，用免疫組織化學染色法觀察 Bcl-2 蛋白的表現、原位雜交法觀察 BDNF 的 mRNA 表現。
結果發現 PCPA 失眠模型組大鼠的中腦中縫背核 Bcl-2 及 BDNF 的 mRNA 表現與空白對照組相比有明顯增加，而酸棗仁湯高劑量組的 Bcl-2 及 BDNF 的 mRNA 與模型組相比更有顯著增加，estazolam 組與模型組相比僅 BDNF 的 mRNA 表現增加，但 Bcl-2 表現與模型組相比則無顯著差異。因此王慧等人由以上結果推測：PCPA 所致失眠會導致中腦中縫背核 Bcl-2 及 BDNF 的 mRNA 表現增加，而酸棗仁湯可能藉由增加中腦 Bcl-2 及 BDNF 的含量，保護神經細胞免受失眠所致損傷，達到改善失眠的作用 [5]。
參考文獻
1. 許濟群、王綿之，方劑學，人民衛生出版社，北京，pp. 306-309，1995。
2. 朱秀美、楊國松、李秀才，酸棗仁湯的藥理學作用研究進展，中醫臨床研究，5:121-122，2013。
3. Xie, C.L., Gu, Y., Wang, W.W., Lu, L., Fu, D.L., Liu, A.J., Li, H.Q., Li, J.H., Lin, Y., Tang, W.J., Zheng, G.Q. Efficacy and safety of Suanzaoren decoction for primary insomnia: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Complement. Altern. Med., 13:18, 2013.
4. 田旭升、胡妮娜、宋琳、孫志新、程偉，酸棗仁湯對抑郁癥模型大鼠海馬 TNF-α、IL-1β及 c-fos 表達的影響實驗研究，中醫藥學報，41:44-46，2013。
5. 王慧、羅坤、趙云華，酸棗仁湯對失眠大鼠中腦中縫背核 Bcl-2 及腦源性神經營養因子 mRNA 的影響，時珍國醫國藥，24:1898-1900，2013。
6. 國家藥典委員會，中華人民共和國藥典第一部，化學工業出版社，北京，pp. 343-344，2010。
7. Du, L.J., Gao, Q.H., Ji, X.L., Ma, Y.J., Xu, F.Y., Wang, M. Comparison of flavonoids, phenolic acids, and antioxidant activity of explosion-puffed and sun-dried jujubes (Ziziphus jujube Mill.). J. Agric. Food Chem., 61:11840-11847, 2013.
8. Zare-Zardini, H., Tolueinia, B., Hashemi, A., Ebrahimi, L., Fesahat, F. Antioxidant and cholinesterase inhibitory activity of a new peptide from Ziziphus jujube fruits. Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen., 28:702-709, 2013.