民國105年1月號

疏肝解鬱第一方──加味逍遙散的研究新知

「加味逍遙散」出自《太平惠民和劑局方》，為「逍遙散」柴胡、當歸、白芍、白朮、茯苓、甘草、煨薑、薄荷加牡丹皮、梔子而成，故亦名「丹梔逍遙散」。 方中柴胡為君藥，疏肝理氣；當歸、白芍養血柔肝，配伍柴胡，能疏調肝氣兼益陰養血；白朮、茯苓、煨薑健脾燥濕，防肝乘脾；佐藥牡丹皮、梔子清瀉肝鬱之火，薄荷清熱疏肝；甘草為使藥，配伍白朮、茯苓，加強健脾益氣之效並調和諸藥，全方疏肝解鬱、健脾養血，用於肝鬱血虛、肝脾不和所致的兩脇脹痛、口燥咽乾、頭痛目眩、疲倦食少、月經不調、臍腹脹痛諸症 [1]。

「逍遙散」和「加味逍遙散」為現代臨床常用方劑，加以配伍可應用於治療月經不調 [2, 3]、更年期症候群 [4, 5]、乳腺增生 [6-8] 甚至憂鬱症 [9-11] 等疾患，最近研究的報告，茲摘述如下：

1. 與西藥交互作用的藥動學研究：

根據台灣健保資料庫統計顯示加味逍遙散常用於癌症患者的臨床輔助治療，而西藥5-fluorouracil (5-FU) 也是常用的化療藥物，為了探討「加味逍遙散」對5-FU的藥物動力學交互作用，Chiang M.-H.等人 [12] 利用微透析 (microdialysis) 方法，使用高效液相層析儀測定5-FU 在Sprague-Dawley雄性大鼠血液與腦中的藥動學參數。

實驗設計將大鼠均分為4組：第一組只給予靜脈注射100 mg/kg的5-FU；第二組連續5日每日給予口服劑量600 mg/kg的「加味逍遙散」，第5日再加入靜脈注射100 mg/kg的5-FU；第三組連續5日每日給予口服劑量1200 mg/kg的加味逍遙散，第5日再加入靜脈注射100 mg/kg的 5-FU；第四組連續5日每日給予最高口服劑量2400 mg/kg的加味逍遙散，第5日再加入靜脈注射100 mg/kg的 5-FU。

結果顯示600 mg/kg/day或1200 mg/kg/day的加味逍遙散對5-FU在大鼠血液與腦中的藥物動力學並無顯著的影響，而 2400 mg/kg/day的「加味逍遙散」則能延長5-FU的半衰期，增加5-FU在大鼠血液分佈的體積，並且本組大鼠腦中的5-FU半衰期顯著較第一組只給予5-FU的更長，同時清除率也降低。

因此，Chiang M.-H.等人 [12] 認為本研究提供了臨床使用「加味逍遙散」的參考劑量及與5-FU併用時的安全性依據，但若使用較高劑量的「加味逍遙散」時，仍應注意與5-FU併用所引起可能的藥物交互作用，而這方面則有待更進一步的臨床試驗作為評估佐證。

2. 改善肝癌患者的存活率：

Liao等人 [13] 評估中藥複方配合傳統治療對肝癌患者存活率的影響，利用回溯式世代研究 (retrospective cohort study) 2000~2009年間健保資料庫內新確診的肝癌患者，其中30,992位 (24.36%) 病患在傳統治療的基礎上另輔以中藥複方治療，全部患者治療期間持續追蹤至2011年，傳統治療配合持續服用中藥複方時間的平均值為5.67年 (SD 1.47) ，僅以傳統治療的時間平均值為5.49年 (SD 3.64)。

結果服用中藥複方的患者較無服用者的死亡風險有明顯降低 [hazard ratio (HR) = 0.65, 95% confidence interval (CI) = 0.64 to 0.66]，且具有多變量調整 (multivariate adjustment) 特性，而在一些服用中藥複方的慢性肝病患者的身上也有類似的保護作用，尤其是「加味逍遙散」 (HR = 0.89, 95% CI = 0.81 to 0.96) 與「柴胡疏肝湯」 (HR = 0.86, 95% CI = 0.78 to 0.95) 改善存活率的效果最為顯著，因而Liao等人認為此回溯式世代研究顯示以中藥複方的輔助療法應該能提升肝癌患者的存活率，為未來以中藥複方輔助治療肝癌提供了進一步研究的依據 [13]。

3. 治療失智症的臨床用藥分析：

臨床應用中醫藥治療失智症的研究不多因此Lin S. -K.等人 [14] 分析了台灣地區的失智症患者中，使用中醫藥治療的相關因素，並探討了患者本身的病況與至中醫門診看診之間的關係。

在報告中，由台灣地區健保資料庫1億個樣本中篩選出18,141個失智症患者，再依其1997至2008年間的病歷分為：使用中醫藥治療者及未使用中醫藥治療者，分別彙整性別、年齡、保險金額與居住地理位置等人口統計學特徵，以及分析其他同時存在的共病 (comorbidity diseases)、行為及心理症狀、失智症用藥醫囑等情形，並以多邏輯斯迴歸 (multivariate logistic regression) 分析使用中醫藥治療者的就診趨勢。

分析結果顯示台灣地區有43.3% 的失智症患者使用中醫藥輔助治療，且其意願與年齡成反比，其中較年輕與失智症初期 (年齡小於55歲) 的患者使用率較高，而居住於台灣中部的女性與支付保險金額較高的患者也有高比率的就診傾向。

多層次卜瓦松迴歸 (multilevel Poisson regression) 分析顯示使用中醫藥治療，有1、2、3種甚至更多種失智症行為及心理症狀 (behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD) 患者的調整勝算比 (Adjust odds ratios，OR) 與沒有BPSD的患者相較，分別為：1.80 (95% CI=1.68-1.94)、2.52 (95% CI=2.30-2.76) 與3.41 (95% CI=3.01-3.86)。另一方面，同時使用多種藥物治療會導致較高的中醫藥使用率 (1種：Adjust OR=1.41, 95% CI=1.28-1.56，2種：Adjust OR=1.97, 95% CI=1.63-2.00，3種或以上：Adjust OR=2.95, 95% CI=2.27-2.78)。

統計結果發現至中醫就診的患者超過70%的治療方法為服用中藥，其中「杞菊地黃丸」為使用頻率最高的複方，佔所有使用複方的9.7%，第二名為「加味逍遙散」，第三名則為「半夏白朮天麻湯」，部分患者更額外加上針灸與推拿的輔助治療。

此報告指出在台灣，超過40%的失智症患者接受中醫藥治療，早發型失智症、多種BPSD、兼有其他慢性疾病以及同時使用多樣藥物進行治療的患者接受中醫藥治療的因素是各自獨立的 [14]。

4. 改善功能性消化不良：

廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院傅詩書觀察加味逍遙散對肝鬱脾虛型功能性消化不良患者血漿的胃動素 (motilin，MTL，為消化期間促進胃腸蠕動之激素) 以及P物質 (substance P，SP，調控胃腸蠕動的神經傳遞物質) 的影響。將符合中、西醫診斷標準的96名功能性消化不良患者隨機均分為：加味逍遙散治療組以及促進胃腸蠕動的西藥domperidone對照組，分別給藥4週後觀察兩組病患的臨床療效與兩組治療前後的MTL、SP濃度變化。

結果比較兩組患者治療後的臨床療效有統計學差異，而治療後的治療組與對照組的MTL、SP濃度較各組治療前皆有明顯提升，且加味逍遙散治療組較西藥對照組功效更為顯著，因此作者認為加味逍遙散可能藉由提高肝鬱脾虛型功能性消化不良患者血漿中MTL及SP的濃度，協調胃腸運動而促進胃的排空，進而改善功能性消化不良的臨床症狀，其詳細的作用機制仍有待於進一步研究釐清 [15]。

5. 改善更年期綜合症患者的情志症狀：

更年期綜合症的情志症狀為女性因停經前後，卵巢功能衰退、雌激素濃度下降所致的情緒失控、易怒、焦慮、憂鬱、失眠等症狀，因此南京、中醫藥大學常熟附屬醫院的金美琴主治中醫師評估了「丹梔逍遙散加減」配合西藥治療更年期綜合症情志症狀的臨床療效，將46名以情志症狀為主的更年期綜合症患者隨機分為：服用乙烯雌酚 (diethylstilbestrol)、穀維素 (gamma oryzanol) 與維生素E的對照組，對照組3種服用物再加「丹梔逍遙散加減」口服的治療組，比較兩組臨床症狀、自評焦慮量表 (self-rating anxiety scale，SAS) 指數、自評憂鬱量表 (self-rating depression scale，SDS) 指數改善情形以及不良反應。

結果治療後兩組的SAS指數與SDS指數皆有顯著改善，而治療組療效的總有效率明顯優於對照組，且治療組的SAS指數、SDS指數均顯著低於對照組。因此金美琴醫師由結果推論「丹梔逍遙散加減」配合西藥應該可以疏肝解鬱，降低更年期綜合症患者的SAS指數與SDS指數，減輕其情志症狀，可供臨床參考應用 [16]。

6. 改善肝鬱脾虛型中風後憂鬱症：

肝鬱脾虛型中風後憂鬱症的臨床症狀有：憂鬱、精神萎靡、記憶力減退、思緒混亂、頭暈眼花、腰膝酸軟、心悸氣短、腹脹納差、手足不溫或肌肉關節痛等，蔣金鵬等人探討本症發病過程與淋巴細胞凋亡的相關性，以及運用逍遙散加減治療的療效。

篩選61名肝鬱脾虛型中風後憂鬱症患者，與40名健康受試者作對照比較，用流式細胞儀檢測淋巴細胞的凋亡率，以一「逍遙散加減方」治療，觀察臨床症狀並依等級評分。

結果顯示肝鬱脾虛型中風後憂鬱症患者在治療前的淋巴細胞凋亡率、B細胞淋巴瘤基因-2 (B-cell lymphoma 2，bcl-2) 的表現皆明顯高於健康對照組，而「逍遙散加減方」治療後，患者週邊血液淋巴細胞的凋亡率、bcl-2表現均較治療前有顯著降低，且大部分患者經治療後，臨床症狀有明顯的改善。

蔣金鵬等人由上述結果推測肝鬱脾虛型中風後憂鬱症的發病過程及其症狀與淋巴細胞凋亡有關，而利用此「逍遙散加減方」治療具有明顯的改善作用，其機制可能與疏肝健脾、抑制淋巴細胞凋亡有關，然這方面尚需要更多實驗加以證明 [17]。

7. 改善慢性限制活動壓力模型大鼠的憂鬱行為：

大部分由壓力引起的情緒與行為異常多與下視丘-腦垂體-腎上腺 (hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA) 軸、下視丘-腦垂體-甲狀腺 (hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT) 軸與下視丘-腦垂體-性腺 (hypothalamus-pituitary-gonadal，HPGA) 軸等系統異常有關，但尚未有研究探討中藥複方逍遙散對藍斑核-正腎上腺素 (locus coeruleus-norepinephrine，LC-NE) 系統作用而改善壓力所致的憂鬱行為之機制。

有鑑於此，Ding, X.-F.等人 [18] 探究了逍遙散作用於LC-NE系統對慢性活動受限壓力 (chronic immobilization stress，CIS) 模型大鼠的反應及其抗憂鬱效用，觀察LC型態變化，並檢測LC內血清NE的濃度及NE生物合成所需因子：酪胺酸羥化酶 (tyrosine hydroxylase，TH)、多巴胺β羥化酶 (dopamine-β-hydroxylase，DBH) 與促腎上腺皮質激素釋放因子 (corticotrophin-releasing-factor，CRF)。

結果模型大鼠與正常大鼠比較，兩者的LC型態無明顯變化，但是模型大鼠的血清NE濃度、TH、DBH與CRF陽性神經元、平均光密度 (mean optical density，MOD)、TH、DBH與CRF的蛋白質濃度以及憂鬱行為皆較正常大鼠有顯著增加，而以「逍遙散」治療大鼠後，NE濃度、TH、DBH與CRF的蛋白質表現、憂鬱行為等皆較模型大鼠顯著減少，因此此報告推論CIS能活化大鼠LC-NE系統釋放NE，導致LC-NE系統的NE顯著減少，而「逍遙散」則能藉由抑制LC-NE系統釋放NE，以達到改善CIS導致大鼠憂鬱行為的作用 [18]。

參考文獻

1. 凌一揆、顏正華、林乾良等，《中藥學》，上海科學技術出版社，上海，p. 30，1985。

2. 孫顯祥，加味逍遙散加味治療月經過多30例，實用中醫藥雜誌，27:237，2011。

3. 高謙，加味逍遙散治療月經後期33例，雲南中醫中藥雜誌，31:35，2010。

4. 楊翠峰，加味逍遙散配伍二至散治療更年期綜合症臨床研究，34:691-692，2014。

5. 周輝霞，加味逍遙散合六味地黃湯治療更年期綜合症50例，10:88-89，2012。

6. 楊芳、楊珍，加味逍遙散治療乳腺增生症的臨床鉬靶X線分析，青海醫藥雜誌，43:64-65，2013。

7. 萬飛、王海燕，加味逍遙散治療乳腺增生症108例，中國醫藥導刊，15:139，2013。

8. 熊偉，加味逍遙散配合針刺治療乳腺增生73例總結，湖南中醫雜誌，28:8-9，2012。

9. 周杰、蘇芮、范吉平，逍遙散主要化學成分及其抗抑鬱作用研究進展，中國中醫基礎醫學雜誌，20:278-279，2014。

10. 左剛、張霞，丹梔逍遙散加味治療腦卒中後抑鬱臨床研究，中醫學報，29:1367-1368，2014。

11. 李華、聶優愛，逍遙散加味結合心理療法治療產後抑鬱症的臨床研究，中醫藥臨床雜誌，26:384-386，2014。

12. Chiang, M.H., Chang, L.W., Wang, J.W., Lin, L.C., Tsai, T.H. Herb-drug pharmacokinetic interaction of a traditional Chinese medicine jia-wei-xiao-yao-san with 5-fluorouracil in the blood and brain of rat using microdialysis. Evid. Based Complement. Alternat. Med., 2015:729679, 2015. http://dx.doi.org/10.1155/2015/729679

13. Liao, Y.H., Lin, C.C., Lai, H.C., Chiang, J.H., Lin, J.G., Li, T.C. Adjunctive traditional Chinese medicine therapy improves survival of liver cancer patients. Liver Intl., 35:2595-2602，2015. doi: 10.1111/liv.12847.

14. Lin, S.K., Tsai, Y.T., Lai, J.N., Wu, C.T. Demographic and medication characteristics of traditional Chinese medicine users among dementia patients in Taiwan: a nationwide database study. J. Ethnopharmacol., 161:108-115, 2015.

15. 傅詩書，加味逍遙散對功能性消化不良患者血漿胃動素和P物質的影響，世界中西醫結合雜誌，9:1338-1340，2014。

16. 金美琴，丹梔逍遙散加減配合西藥治療更年期綜合症情志症狀療效觀察，湖北中醫藥大學學報，16:99-100，2014。

17. 蔣金鵬、車媛、劉洪武，中風後抑鬱症細胞凋亡及逍遙散加減治療臨床研究，山東中醫雜誌，33:880-882，2014。

18. Ding, X.F., Zhao, X.H., Tao, Y., Zhong, W.C., Fan, Q., Diao, J.X., Liu, Y.L., Chen, Y.Y., Chen, J.X., Lv, Z.P. Xiao Yao San improves depressive-like behaviors in rats with chronic immobilization stress through modulation of locus coeruleus-norepinephrine system. Evid. Based Complement. Alternat. Med., 2014:605914, 2014.http://dx.doi.org/10.1155/2014/605914