民國105年7月號
三黃瀉心湯的最近研究與發現
三黃瀉心湯 (San-Huang-Xie-Xin-Tang) 是一傳統經典方，廣泛被使用於台灣、中國及東亞地區。三黃瀉心湯出典自《金匱要略》，組成包括三種藥材，大黃、黃芩和黃連。臨床常應用在瀉實火，用於心胃火盛、口舌生瘡、牙痛齦腫、牙宣出血、口臭、急性肺部感染、慢性骨髓炎、慢性盆腔炎、陰道炎、子宮頸糜爛、肛門痔瘡疾患、面皰、咽喉腫痛、濕熱黃疸、濕熱痢疾、出血性疾病等。除了以上的傳統應用，近年來，三黃瀉心湯的科學研究，也有多方的探討與成果，茲摘要介紹如下，期望對於三黃瀉心湯有更深入的認識及引入新知識，對中醫臨床可更提供更多的應用性。
1. 神經保護作用：
關於神經保護方面的機制，三黃瀉心湯主要有幾個重要的發現。首先，使用共同培養的脂多醣 (LPS) 小膠質細胞樣BV-2細胞，與神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞，來調查三黃瀉心湯對小膠質細胞介導之神經毒性的神經保護作用，以及三黃瀉心湯對神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞內6-羥多巴胺 (6-OHDA) 誘導之神經毒性的影響 [1]。結果顯示三黃瀉心湯會控制BV-2細胞內LPS誘導之發炎反應。此外，三黃瀉心湯能增加SH-SY5Y神經細胞活力。以三黃瀉心湯治療可增加線粒體膜的電勢 (MMP)。三黃瀉心湯也能減少LPS活化的BV-2細胞和6-OHDA誘導之SH-SY5Y細胞的死亡。總而言之，三黃瀉心湯透過降低發炎和氧化壓力，來保護LPS活化的小膠質細胞和6-OHDA誘導的神經毒性。
第二，調查三黃瀉心湯對帕金森氏病的1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP (+) ) /1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) 模型的保護作用 [2]，使用大鼠的原代神經元中腦和小鼠的帕金森病模型，氧化壓力是由體內的MPP (+) 及體外的MPTP誘導。在MPP (+) 處理過的腦神經元培養中，三黃瀉心湯明顯地使TH陽性神經元的數量增加了；亦可減少凋亡信號 (細胞色素和蛋白酶) 和凋亡。此外，三黃瀉心湯還能增加在MPP (+) 處理的神經元內GSH和超氧化物歧化酶的表現。在MPTP動物模型中，三黃瀉心湯明顯增加了在黑質緻密部 (SNpc) 內的TH陽性神經元，改善了小鼠的運動活性。總之，本結果顯示了三黃瀉心湯通過抗氧化和抗細胞凋亡的作用，對MPTP誘導的神經毒性 (帕金森氏病模型) 具有保護的證據。三黃瀉心湯有潛力成為神經保護的替代和補充醫藥。
2. 心血管保護作用：
關於心血管疾病預防及治療方面，三黃瀉心湯也有幾個重要的發現。首先，由於發炎是動脈粥樣硬化的主要機制之一，此研究是調查三黃瀉心湯對人類主動脈平滑肌細胞 (HASMCs) 抗動脈粥樣硬化的作用 [3]。首先，測試三黃瀉心湯對HASMC的遷移和增殖影響，因為他們是出現動脈粥樣硬化的主要形態變化。
結果顯示，使用細胞存活率 (MTT) 和傷口修復分析，三黃瀉心湯被證明能分別顯著減少HASMC的增殖和遷移。從熒光測定中可看出三黃瀉心湯明顯減少活性氧的產生，還可下調mRNA和COX-2基因的蛋白表現。研究結果指出，三黃瀉心湯可以影響許與多動脈粥樣硬化有關的機制，這表示也許它對動脈粥樣硬化有關的心血管疾病具有治療的潛力。
第二點，探討三黃瀉心湯對於缺血/再灌注 (I/R) 而引發的急性心肌細胞凋亡之模型大鼠的心臟保護作用 [4]。在三黃瀉心湯實驗組裡，發現它明顯降低了心肌酶的血漿表現、心律失常分數 (從5±1至2±1，P <0.01) 和死亡率 (從53%至0%，P <0.01)。口服三黃瀉心湯也有同樣效果。此外，三黃瀉心湯抵消了I/R誘導的下游信號，導致心肌eNOS表達和血漿亞硝酸鹽增加，並降低ERK1/2、p38和JNK蛋白的活化。這些數據表示，三黃瀉心湯針對I/R誘導的細胞凋亡具有心臟保護作用，而這些作用至少有部分是通過eNOS和MAPK途徑所傳達的。
第三點，三黃瀉心湯 (SHXT) 為一種廣泛使用的傳統中藥，已被證明具有抗氧化作用。此篇研究調查了三黃瀉心湯及其主要成分的黃芩，是否可以衰減因H/R損傷所引起的氧化壓力 [5]。預先給予三黃瀉心湯和黃芩治療，均能顯著防止細胞死亡及活性氧 (因H9c2心肌細胞缺氧或H/R引發) 的產生。此外，三黃瀉心湯和黃芩也藉由降低Bax蛋白、Bcl-2蛋白的增加和降低caspase-3的活性，來抑制缺氧或H/R誘導的細胞凋亡。三黃瀉心湯可藉由抑制氧化壓力產生的凋亡，來保護因H/R損傷的心肌細胞。
3. 免疫調節功能：
三黃瀉心湯含有大黃 (RR)、黃芩 (SR) 和黃連 (CR)，大黃和黃芩含有豐富的蒽醌和黃酮多酚。關於三黃瀉心湯的藥代動力學研究指出，葡萄糖醛酸是大鼠體內多酚的主要形式。作為藥動學研究的延伸，從大鼠體內製備和定量了三黃瀉心湯的血清代謝產物、大黃、黃芩和黃連，然後以小鼠和人的免疫細胞培養這些血清代謝物，檢視其對免疫調節效應的作用 [6]。
結果顯示，由三黃瀉心湯的血清代謝產物、大黃、黃芩和黃連處理的巨噬細胞 (經促分裂素活化) ，會減少誘導型一氧化氮合酶，抑制了一氧化氮和細胞激素的產生。此外，三黃瀉心湯的血清代謝產物、大黃、黃芩和黃連，可以顯著降低經過促分裂素活化的小鼠脾細胞以及人類周邊血液單核細胞，干擾素-γ (IFN -γ) 到白細胞介素 (IL-4) 的比率。另外，三黃瀉心湯和黃芩的血清代謝產物，在G2/M階段明顯抑制了經促分裂素活化的小鼠脾細胞。總而言之，三黃瀉心湯的血清代謝產物和其草藥成份，對於小鼠和人體內免疫功能調整及免疫細胞的週期分佈，發揮了有力的作用，三黃瀉心湯透過Th1/Th2調節，對免疫調節是一有效的治療藥物。
4. 肝臟保護及腸胃蠕動作用：
三黃瀉心湯對於消化系統的研究，也有重要的發現。慢性C型肝炎病毒 (HCV) 感染，與肝的慢性發炎而導致的肝硬化和肝細胞癌 (HCC) 的發展之間有關聯性。由於現行藥物嚴重的副作用，在 HCV的感染患者中只有50-70%的治愈率。目前標準的治療是使用α干擾素加上ribavirin，因此仍需要新的治療方法。三黃瀉心湯萃取出含有部分 (+) - 兒茶素的成份稱為SHXT-FRC，能有效抑制HCV的複製，並與α干擾素、HCV蛋白酶抑製劑telaprevir，或聚合酶抑製劑2'-C-methylcytidine結合使用時，對於抗C型肝炎病毒呈現了相輔相成的效果 [7]。
另外，研究觀察中國傳統醫學中使用的三黃瀉心湯，對小鼠胃腸道蠕動的影響 [8]。利用伊文思藍測量胃腸蠕動功能障礙 (GMD) 小鼠的腸道轉運率 (ITRS) ，來觀察三黃瀉心湯對胃腸道蠕動在體內作用的影響。
結果顯示，三黃瀉心湯能明顯增加正常ICR小鼠的腸道轉運率 (ITRS) ，並有劑量依賴性 (0.1-1克/公斤) 。注射乙酸或菌素至腹膜內誘發胃腸蠕動功能障礙，胃腸蠕動功能障礙小鼠的腸道轉運率明顯低於正常小鼠，但是，因為三黃瀉心湯有所抑制而明顯減少胃腸蠕動障礙，具劑量依賴性 (0.1-1克/公斤)。這些結果顯示，三黃瀉心湯能成為一個研發胃腸蠕動促進素的新選擇，用來防止或減輕胃腸蠕動功能障礙。
參考文獻
1. Shih, Y. T., Chen, I. J., Wu, Y. C., and Lo, Y. C. (2011) San-Huang-Xie-Xin-Tang Protects against Activated Microglia- and 6-OHDA-Induced Toxicity in Neuronal SH-SY5Y Cells. Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM 2011, 429384.
2. Lo, Y. C., Shih, Y. T., Tseng, Y. T., and Hsu, H. T. (2012) Neuroprotective Effects of San-Huang-Xie-Xin-Tang in the MPP(+)/MPTP Models of Parkinson's Disease In Vitro and In Vivo. Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM 2012, 501032.
3. Wang, Y. S., Lin, R. T., Cheng, H. Y., Yang, S. F., Chou, W. W., and Juo, S. H. (2011) Anti-atherogenic effect of San-Huang-Xie-Xin-Tang, a traditional Chinese medicine, in cultured human aortic smooth muscle cells. Journal of ethnopharmacology 133, 442-447.
4. Liou, S. F., Ke, H. J., Hsu, J. H., Liang, J. C., Lin, H. H., Chen, I. J., and Yeh, J. L. (2011) San-Huang-Xie-Xin-Tang Prevents Rat Hearts from Ischemia/Reperfusion-Induced Apoptosis through eNOS and MAPK Pathways. Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM 2011, 915051.
5. Liou, S. F., Hsu, J. H., Liang, J. C., Ke, H. J., Chen, I. J., Wu, J. R., and Yeh, J. L. (2012) San-Huang-Xie-Xin-Tang protects cardiomyocytes against hypoxia/reoxygenation injury via inhibition of oxidative stress-induced apoptosis. Journal of natural medicines 66, 311-320.
6. Li, C. Y., Hou, Y. C., Lee Chao, P. D., Shia, C. S., Hsu, I. C., and Fang, S. H. (2010) Potential ex vivo immunomodulatory effects of San-Huang-Xie-Xin-Tang and its component herbs on mice and humans. Journal of ethnopharmacology 127, 292-298.
7. Lee, J. C., Tseng, C. K., Wu, S. F., Chang, F. R., Chiu, C. C., and Wu, Y. C. (2011) San-Huang-Xie-Xin-Tang extract suppresses hepatitis C virus replication and virus-induced cyclooxygenase-2 expression. Journal of viral hepatitis 18, e315-324.
8. Hwang, M. W., Ahn, T. S., Hong, N. R., Jeong, H. S., Jung, M. H., Ha, K. T., and Kim, B. J. (2015) Effects of traditional Chinese herbal medicine San-Huang- Xie-Xin-Tang on gastrointestinal motility in mice. World journal of gastroenterology 21, 1117-1124.