開心散的現代研究新知
「開心散」由人參 (GR)，遠志 (PR)，石菖蒲 (ATR) 和茯苓 (PO) 組成，常用處方有三種：「開心散 (定志丸)」 (GR:PR:ATR:PO = 3:2:2:3) 和「開心散 (652)」 (GR:PR:ATR:PO = 1:1:25:50) 出自唐代醫學家孫思邈的《備急千金要方》(西元652年著)，開心散 (定志丸) 以茯苓為君藥，主治由濕邪中阻引起的好忘，並具有健脾安神之效；開心散 (652) 以人參和茯苓為君藥，「人參遠志」和「石菖蒲茯苓」兩個藥對共同發揮作用，主治心氣不定、五藏不足，甚者憂愁悲傷不樂、忽忽喜忘、朝差愈暮劇、暮差朝發狂眩方 [1]。
「開心散 (984)」 (GR:PR:ATR:PO = 1:1:1:2) 出自日本醫學家丹波康賴的《醫心方》(西元984年著)，此方在以茯苓為君藥的基礎上增加了「人參遠志藥對」的用量，在利濕的基礎上補益心氣，主治憂愁悲傷等症狀 [2]。在藥對功效方面，「人參遠志藥對」具有補益心氣的作用，用於由心氣虛引起的憂鬱、失憶或癡呆等症狀；「石菖蒲茯苓」藥對，具有化濕利水的功效，可治療濕邪中阻引起的憂鬱、失憶或愚傻癡呆等症狀 [3,4]。
根據現代藥理研究，開心散具有抗憂鬱症 [3-7]，抗阿茲海默氏症 [8,9]，促進認知功能 [10,11]，抗疲勞等功能 [12,13]。以下簡述開心散近年的研究進展：
1.開心散在抗憂鬱症的研究：
憂鬱症，是一種以顯著而持久的心境低落為主要臨床特徵的病症，同時伴有失眠、記憶缺失、飲食失調等症狀。現代醫學對憂鬱症的治療並沒有收到良好的效果，中醫則對憂鬱症類似的情志病防治有較好的療效。開心散則是一首治療中醫情志病的基本方。中醫理論認為，憂鬱的症狀主要是由於心脾兩虛，氣滯血淤，肝鬱脾虛導致情緒抑鬱，氣機不暢，思慮過度、心神失養，表現為情緒低落、多愁善感、悲觀厭世、失眠健忘、思維聯想緩慢、運動遲緩等症狀。藥王孫思邈基於抑鬱情緒的辨證論治，創造了開心散，具有「安神定志，益氣養心」的功效，用以治療憂鬱症狀。
Zhu 等人 [3] 以 PC12 嗜鉻細胞株研究開心散促進神經傳導物質調節蛋白與神經突生長的活性。結果發現三種開心散處方均表現出促進神經傳導物質調節蛋白與增加 NGF 所引發的神經突生長的活性。此活性有助於對抗憂鬱症。其中以開心散 (652) 的活性為最強。其活性的機制以經由環狀腺苷單磷酸鹽 (cAMP)途徑為主。
Zhu 等人 [4] 以慢性應激性 (chronic mild stress, CMS) 憂鬱大鼠模式研究開心散抗憂鬱的活性。結果發現開心散可顯著緩解大鼠的憂鬱情緒，表現為提高憂鬱大鼠嗜糖水的能力。開心散可以提高憂鬱大鼠腦內興奮性神經傳導物質 (5-羥色胺，多巴胺，去甲腎上腺素) 的水準，使其趨於正常。這些神經傳導物質各司其職，調控着快樂滿足、激情興奮等積極情緒。以茯苓為君藥的開心散 (652) 和開心散 (984) 可發揮類似神經生長因子的促進神經細胞的分化的作用；以人參和茯苓為君藥的開心散 (定志丸) 則可促進神經生長因子的合成和釋放。以上研究初步揭開了辨證論治的中藥配伍理論的神秘面紗。
Yan等人 [5] 以 PC12 嗜鉻細胞株模式研究開心散 (984) 以及其「人參遠志 (1:1)」藥對和「石菖蒲茯苓 (1:2)」藥對之新組合促進神經絲 (neurofilament) 表現以及神經突生長的活性。結果發現以1:5組合之開心散 (1:5) (GR:PR:ATR:PO = 1:1:5:10) 活性最強。其中「人參遠志」藥對有助於突觸成熟而「石菖蒲茯苓」藥對有助於突觸之維持。
Yan 等人 [6] 以慢性應激性 (CMS) 憂鬱大鼠模式研究開心散 (2012) (GR:PR:ATR:PO = 1:1:5:10)的抗憂鬱機制。結果發現開心散 (2012) 具有很好的抗憂鬱效果。開心散 (2012) 還可以提高憂鬱大鼠腦內神經生長因子的合成和釋放，神經生長因子是神經元生長和發揮生理功能必不可少的物質，同時對神經元還具有保護和損傷後再修復的作用。在細胞研究中，開心散 (2012) 具有促進星狀膠細胞分泌神經生長因子和促進神經元生長的活性。
Dong 等人 [7] 以慢性應激性 (CMS) 憂鬱大鼠模式研究開心散 (定志丸) 的抗憂鬱機制。結果發現開心散增加 CMS 大鼠海馬迴以及前額葉皮質區中多種訊息傳遞因子的量。這個結果建議了開心散的抗憂鬱機制。
2. 開心散在抗阿茲海默氏症的研究：
阿茲海默氏症 (Alzheimer's disease, AD) 是一種發病進程緩慢的一種神經退化的疾病，其真正成因至今仍然不明。AD 有將近七成的危險因子與遺傳相關；其他的相關危險因子有：頭部外傷、憂鬱症或代謝症候群的病史。疾病的進程與大腦中纖維狀類澱粉蛋白質斑塊沉積和濤蛋白 (tau protein) 相關。目前並沒有可以阻止或逆轉病程的治療，只有少數可能可以暫時改善症狀的方法。
AD 屬中醫的「鬱證」、「癲證」範疇。該病是一種全身性疾病，病位主要在腦，與心肝腎脾四臟關係密切。中醫認為心主神志、主血脈，為「君主之官」；肝主疏泄，為魂之處；腎主骨生髓，上通於腦而生智；脾主運化，統血，主思，藏意。若上述臟腑功能失調，或腎精虧虛，或脾虛痰濁，或氣血虛損，或氣滯血瘀等均可影響精血上榮腦竅而導致心神錯亂，釀成癡呆，其證多為本虛標實。故其治療應做到立足整體，抓住主要功能失調之臟腑進行辨證施治。開心散中含有兩個藥對：人參遠志藥對具有補益心氣的作用，用於由心氣虛引起的癡呆症狀；石菖蒲－茯苓藥對具有化濕利水的功效，可治療濕邪中阻引起的癡呆症狀。
Chu 等人 [8] 以半乳糖/氯化鋁 (galactose/AlCl3) - 小鼠模式研究開心散治療AD 之潛力，結果發現開心散顯著地改善 AD 小鼠的認知功能；減輕 AD 小鼠的海馬迴之病理變化；減少 AD 小鼠的類澱粉蛋白含量；增加 AD 小鼠海馬迴的 Bcl-2 和 acetylcholine transferase 表現。另外，Chu 等人 [7] 考量 48 個代謝物為 AD 的潛在生物標幟，其中 36 個會在開心散處理後恢復正常。
Lu 等人 [9] 以回饋指引儀器學習 (reward-directed instrumental learning, RDIL) 平台研究小鼠適應行為，結果發現開心散(定志丸)能改善類澱粉蛋白-注射所引發的失憶現象。而這個效果應該是經由調節海馬迴之記憶相關因子，進而加強小鼠的動作-結果關聯性之理解力和利用提示的訊息去引導行為的能力。
3. 開心散加強記憶學習能力的研究：
Qiong 等人 [10]以後肢懸空 (hind limb suspension, HLS) 之大鼠微重力模式研究。結果發先大鼠在 HLS 兩周後，其在水迷宮試驗之逃脫時間增加，經過或停留在標的區域時間減少；在主動迴避試驗之通電區停留時間增加。開心散 (定志丸) 則顯著地改善以上的記憶學習缺失。HLS 所增加血中的 ROS, 8-OHdG 和 3-NT 含量與大腦皮質中的 acetylcholine esterase 也會因為開心散的處理而減少。
4. 開心散的化學成分研究：
Lv 等人 [14] 和 Zhang 等人 [15] 分別以超高效液相層析-質譜儀進行開心散(定志丸) 之主要化學成份分析，與分析開心散在血液中的吸收情形。分別鑑定出 92 和 54 個化合物。在血液中則鑑定出 23 個化合物和 3 個代謝物。16 個具生物活性的化合物被選出以作為品管基準品。主要成份是：人參皂苷、遠志皂苷、三萜和寡糖酯。
參考文獻
1. 備急千金要方 (唐)孫思邈撰 p265，國立中國醫藥研究所出版，1965。
2. 醫心方 (唐)丹波康賴撰，華夏出版社，2011。
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4. Zhu Y, Duan X, Cheng X, Cheng X, Li X, Zhang L, Liu P, Su S, Duan JA, Dong TT, Tsim KW, Huang F. Kai-Xin-San, a standardized traditional Chinese medicine formula, up-regulates the expressions of synaptic proteins on hippocampus of chronic mild stress induced depressive rats and primary cultured rat hippocampal neuron. J Ethnopharmacol. 2016 193:423-432.
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