一、前言

本文彙整2023年至2024年間有關臺灣清冠一號 (NRICM101) 的研究文獻，研究文獻內容涵蓋藥理機制作用、臨床應用與比較、安全性評估以及中醫學觀點與臨床策略等議題。本文的摘要說明，可以幫助讀者深入了解，清冠一號在COVID-19治療及其他相關領域的研究成果與應用價值。

二、文獻回顧

1. Biotransformation and brain distribution of the anti-COVID-19 drug molnupiravir and herb-drug pharmacokinetic interactions between the herbal extract Scutellaria formula-NRICM101:

本文重點在於探討抗 COVID-19 藥物 Molnupiravir (莫納皮拉韋) 的生物轉化 (Biotransformation) 和它在腦內的分布，以及它與黃芩方 NRICM101 (Scutellaria formula-NRICM101) 之間的藥物動力學交互作用。研究結果顯示黃芩方 NRICM101 提取物與 Molnupiravir (莫納皮拉韋) 聯合使用時，會減少 Molnupiravir 代謝物 NHC (β-D-N4-羥基胞苷，Molnupiravir抗COVID-19主要活性成分) 的生成。這是由於黃芩方 NRICM101 抑制了羧酸酯酶 (Carboxylesterase) 的活性，從而減少 Molnupiravir 的生物轉化。受此影響，Molnupiravir 在血液中的濃度顯著升高，且穿透血腦屏障的比例增加，其在血液與腦部的濃度，均高於通常被認為是有效的範圍。本研究提示，黃芩方 NRICM101 提取物與 Molnupiravir 聯合使用時，可能導致 Molnupiravir 在血液與腦部的濃度過高，需進一步研究其藥物交互作用^[1] 。

2. The development and application of NRICM101 and NRICM102 for the treatment of COVID-19 :

國家中醫藥研究所 (NRICM) 於2019年底提出 COVID-19 中醫臨床指引 (TCM-CG)，並於2020年獲衛福部核准，依指引建議清冠一號用於輕中度，清冠二號 (NRICM102) 用於重症COVID-19患者。兩藥含10種中藥材，具抗病毒、免疫調節及支持體能功能。清冠一號經初步研究顯示可抑制病毒蛋白結合及炎症因子，顯示多靶點治療潛力。截至2022年，該藥出口至60國，無不良反應報告。2021年台灣疫情高峰期，清冠一號與清冠二號獲緊急使用授權，提供 COVID-19 患者輔助治療。回溯分析719名患者數據顯示，清冠一號組患者無一病情惡化，而僅接受一般治療者9.27%惡化至需插管或加護；清冠二號組死亡率降低74.07%。研究進一步發現，清冠二號可改善肺部損傷，並對多種病毒株具抑制作用。為取得正式藥證，清冠一號與清冠二號將進行隨機對照試驗或真實世界研究以符合藥品審查標準^[2]。

3. NRICM101 prevents kainic acid-induced seizures in rats by modulating neuroinflammation and the glutamatergic system :

清冠一號是一種傳統中醫配方，原本用於治療2019冠狀病毒疾病 (COVID-19)，但其對癲癇的影響尚未揭示。該研究評估了口服清冠一號對卡英酸 (Kainic Acid) 誘發癲癇大鼠的抗癲癇作用及其可能的作用機制。實驗中，Sprague-Dawley大鼠在接受卡英酸 (15 mg/kg) 腹腔注射前，連續7天口服清冠一號 (300 mg/kg)。結果顯示，清冠一號顯著減少了大鼠的癲癇行為和腦電圖癲癇活動，同時降低了神經元損失和谷氨酸水平，並提升了皮層和海馬區 GLAST、GLT-1、GAD67、GDH 及 GS 的表現。此外，清冠一號顯著抑制了星形膠質細胞增生、神經炎症信號水平均降低，細胞質 p65-NFκB 水平升高) 及細胞壞死性凋亡 (p-RIPK3 及 p-MLKL 水平均降低)。其效果與公認的抗癲癇藥卡馬西平相似。此外，服用清冠一號的大鼠未出現肝臟及腎臟毒性。研究結果表明，清冠一號具有抗癲癇及神經保護作用，並且安全無毒，突顯了清冠一號在癲癇管理中的潛在應用價值^[3]。

4. Taiwan Chingguan Yihau may improve post‑COVID‑19 respiratory complications through PI3K/AKT, HIF‑1, and TNF signaling pathways revealed by network pharmacology analysis :

新型 SARS-CoV-2 變異株的高傳染性與快速傳播對全球健康與經濟持續構成威脅，COVID-19 感染可能重複發生且持續更久，並引發長期健康問題，特別是需深入研究的「新冠後遺症」。呼吸道疾病是常見的後遺症，但目前缺乏針對新冠後遺症的專門治療藥物。研究證實，清冠一號對住院 COVID-19 患者有臨床療效，且其植物化學成分或能治療新冠後呼吸併發症。結合網絡藥理學與分子對接技術，研究揭示清冠一號可通過 PI3K/AKT、HIF-1 與 TNF 信號通路發揮作用，其中以黃酮類 (尤其是槲皮素) 為主，與其他活性成分協同增效。主要活性成分來源於甘草 (Glycyrrhiza Glabra)、黃芩 (Scutellaria Baicalensis) 及桑葉 (Morus Alba)。這是首次探討清冠一號對新冠後呼吸道併發症的研究，為了解其作用機制提供依據，有助於改善新冠後呼吸道症狀並調節免疫炎症反應^[4]。

5. ACE2 and a Traditional Chinese Medicine Formula NRICM101 Could Alleviate the Inflammation and Pathogenic Process of Acute Lung Injury :

COVID-19 是一種由 SARS-CoV-2 引起的高度傳染性呼吸道疾病，急性肺損傷 (ALI) 是其主要併發症。然而，研究 SARS-CoV-2 致病性的挑戰在於缺乏合適的動物模型。因此，建立能模擬 COVID-19 相關急性肺損傷特徵的動物模型，對研究治療策略至關重要。本研究構建了一種模仿 COVID-19 症候群的急性肺損傷小鼠模型，並探討 ACE2 的作用及中藥清冠一號對急性肺損傷的治療效果。研究使用基因改造小鼠，包括過度表達人類 ACE2 (K18-hACE2 TG) 及缺失 ACE2 (mACE2 KO) 的小鼠，通過氣管注入鹽酸誘發急性肺損傷。結果顯示，酸性物質引起小鼠嚴重免疫細胞浸潤、細胞激素風暴及肺部病變。與 K18-hACE2 TG 小鼠相比，mACE2 KO 小鼠表現出更高水平的炎症細胞激素 (IL-6、TNF-α)、肺組織損傷及 MAPK 和 MMP 活性失調。然而，清冠一號在 mACE2 KO 小鼠中可減緩酸誘導的急性肺損傷病程。總結而言，本研究建立的小鼠模型為研究急性肺損傷 (包括COVID-19相關急性肺損傷) 的病理機制及開發治療策略提供了有效平台^[5]。

6. NRICM101 ameliorates SARS-CoV-2-S1-induced pulmonary injury in K18-hACE2 mice model :

新冠疫情持續對全球公共衛生構成挑戰，現有療法與疫苗對不同病毒變異株的傳播效果有限。在台灣疫情期間，輕症患者接受中醫清冠一號治療後症狀明顯改善。本研究探討清冠一號對SARS-CoV-2刺突蛋白 S1 誘發之人類 ACE2 轉基因小鼠瀰漫性肺泡損傷 (DAD) 的療效與作用機制。結果顯示， S1 蛋白可引發顯著肺部損傷，表現為強烈滲出、間質與肺泡水腫、透明膜形成、異常肺細胞凋亡、白細胞浸潤及細胞激素產生；清冠一號有效減輕這些損傷。此外，通過次世代基因定序分析，清冠一號調控193個差異表達基因，其中 Ddit4、Ikbke 與 Tnfaip3 顯著參與免疫反應、模式識別受體 (PRR) 與 Toll 樣受體信號通路。清冠一號還能阻斷多種 SARS-CoV-2 變異株刺突蛋白與 ACE2 受體的結合，並抑制肺泡巨噬細胞中 IL-1β、IL-6、TNF-α 等多種細胞激素的表達。研究結論指出，清冠一號可透過調節先天免疫、模式識別及 Toll 樣受體信號通路，保護肺部免受 SARS-CoV-2-S1 誘發的損傷並改善瀰漫性肺泡損傷^[6]。

7. 中醫遠距醫療於台灣新冠肺炎之研究：

2022年5月以來，台灣本土新冠肺炎疫情大爆發，為保全醫療量能，政府宣布確診患者依輕重症分流原則收治並擴大辦理「視訊診療照護」。台灣中醫基層醫療機構 (診所) 因應疫情發展，參與分流收治輕症患者，此舉改變了過去台灣民眾對於中醫門診的醫療行為與認知。為剖析病患於此次新冠疫情之醫療行為以及新冠肺炎症狀於中醫藥輔助下之變化，此研究以問卷形式共募集了1404名病患進行研究。給予中藥處方後，病患前後的症狀變化，可供醫師針對輕症急性期以及新冠後遺症患者之臨床治療參考。研究結果指出，在使用中藥後，高達87.6%的病患同意「病情進步」；此外，「經過此次的用藥經驗，若未來身體不適，會選擇使用中醫藥」的意願佔89.5%；而94.5%的病患認為「視訊診療對自己有幫助」。整體而言，病患對於此次中醫分流的輔助診療滿意度極高，未來亦很願意就診中醫^[7]。

8. 臺灣清冠一號 (NRICM101) 相對Nirmatrelvir／Ritonavir及Molnupiravir用於具重症風險因子之輕中症COVID-19：

該研究為單一中心病歷回溯研究，以 Nirmatrelvir／Ritonavir 及 Molnupiravir 做對照，評估使用臺灣清冠一號治療感染 COVID-19 Omicron 變異株之輕中症，且年紀 ≥ 65 歲或至少具有一個重症風險因子病人的療效；清冠一號組、Nirmatrelvir／Ritonavir 組及 Molnupiravir 組，分別納入161人、764人及 1,277 人。主要結果顯示：清冠一號組之療效，無論與 Nirmatrelvir／Ritonavir 組或 Molnupiravir 組相比，皆未達統計意義。次要結果顯示：清冠一號組相對 Nirmatrelvir／Ritonavir 組及 Molnupiravir 組，皆有較高的 COVID-19 相關住院風險。然而，對照 Nirmatrelvir／Ritonavir 組及 Molnupiravir 組皆有住加護病房及死亡之案例，清冠一號組住院個案皆為住非加護病房，無住加護病房或死亡案例發生。該研究結論：以清冠一號治療具有重症因子之輕中症 COVID-19 病人，相對於 Nirmatrelvir／Ritonavir 或 Molnupiravir，有較高的 COVID-19 相關住院風險，但無住加護病房及死亡案例。此研究結果仍需更多大型的前瞻性研究來證明^[8]。

9. 以中醫角度探討時疫COVID-19：

此文從 COVID-19 病毒學和臨床表現切入，發現其符合傳統中醫經典描述，可以歸納為「濕毒邪」所致疾病，依據病程發展之差異，致使寒熱性質各有所偏重。另外，亦透過溫病學、傷寒學角度整理病程轉變、病位病機、中醫治則、用方及針灸治療，並比較清冠一號與清肺排毒湯，認為清冠一號能夠阻斷新冠病毒在宿主細胞中的複製、抑制肺泡巨噬細胞分泌促發炎激素 IL-6 與 TNF-α，而清肺排毒湯的主要作用則在於調節第四型類鐸受體 (Toll-like Receptor 4)、 NF-κB 及 MAPK 傳遞路徑，在阻斷病毒結合與複製的效果不如清冠一號。最後，注重環境衛生、健康保健以提高免疫力亦扮演重要角色^[9]。

10. 新冠肺炎病人使用中醫藥治療及常用方劑之比較：

2020年5月臺灣的新冠肺炎大流行，醫藥界竭盡所能去照顧染疫病人，中醫藥專家也參照經典如《傷寒論》、《溫熱學》等文獻，不拘於古書而能搭配西醫治療達到中西合璧之盛況，此文解析衛生福利部疾病管制署所編臨床處置暫行指引及葉天士所著《溫熱學》、衛生福利部國家中醫藥研究所所編的中醫臨床分期治療指引，除此之外也比較了清冠一號與清肺排毒湯、連花清瘟膠囊之藥物組成。望各醫界透過本文能更了解中藥與西藥之作用。以目前實證建議，若處在無症狀或症狀初起的衛分症，可以選用內含一些解表藥的清冠一號或連花清瘟膠囊，若進到氣分症時可以選用含祛痰藥較多的清肺排毒湯；營分血分目前資料較少，選用藥可以參照葉天士臨床經驗選用入營分血分藥如犀角、竹葉、花露、生地、丹皮、阿膠、赤芍，依病人臨床症狀做加減。此外，在中西藥交互作用、中西藥併用之可能副作用方面，則有待更多的研究評估以利相關建議^[10]。

11. 以Sprague-Dawley大鼠之28天口服重複劑量亞急性毒性試驗評估「清冠一號」之安全性：

臺灣清冠一號是一種新型的傳統中藥配方，它已被臺灣衛生福利部批准用於治療 COVID-19 確診病例。為了評估其安全性，該研究從莊松榮製藥廠有限公司取得單日份包裝，以自來水將其煮沸並濃縮1.3倍做為測試物質，然後根據經濟合作與發展組織 (OECD) 「28天重複劑量亞急性毒性試驗」的 OECD 407-2008 準則，進行亞急性毒性試驗。結論：在28天重複劑量亞急性毒性試驗中，清冠一號對大鼠沒有任何不良影響，以1.3倍為本試驗無毒性顯現劑量計算，人體安全邊際係數為2.72倍^[11]。

三、結語

清冠一號的研究涵蓋藥理機制、臨床應用及安全性評估，展現其作為COVID-19及其他相關疾病的潛力治療選項。同時，其在中醫學領域的應用亦為中西醫結合提供了良好案例。未來透過更大規模的臨床試驗及深入機制研究，有望進一步鞏固其療效與安全性，為中醫藥的現代化與國際化提供重要示範，為全球公共衛生挑戰提供更多解決方案。

參考文獻

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[10] 廖韋程、方喬玲、陳朝宗、王明仁，新冠肺炎病人使用中醫藥治療及常用方劑之比較，北市醫學雜誌，20(3): 290-299，2023年。doi: 10.6200/TCMJ.202309_20(3). 0002

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