《金匱》腎氣丸（以下簡稱腎氣丸）前人多稱崔氏八味丸^[1]，出自漢代《金匱要略》，由乾地黃（現多採用熟地黃〉、山藥、山茱萸、澤瀉、茯苓、牡丹皮、桂枝、炮附子等八味藥所組成^[2]，又稱八味腎氣丸、八味地黃丸等。方中炮附子與桂枝溫補腎陽；乾地黃、山茱萸與山藥滋補腎陰，為陰中求陽之意；牡丹皮配桂枝可調血行滯；茯苓與澤瀉滲水利濕，諸藥合用以達溫補腎陽之效^[3-5]。腎氣丸主要治療症狀為腎陽不足，近代多用於治療心腎陽虛之心系疾病，如：心臟衰竭；腎虛肝鬱之情志疾病如：抑鬱症、橋本甲狀腺炎、甲狀腺功能低下等；脾腎虧損之脾系疾病如：便祕；肺腎陽虛之肺系疾病如：慢性支氣管哮喘；陰陽不足之腎系疾病，如：骨折、骨質疏鬆症、糖尿病、慢性腎臟疾病、前列腺增生、腎上腺皮質機能衰退與更年期症候群等^[4-6]。《太平惠民和劑局方》載本方，將桂枝改作肉桂^[7]，郭海虹等認為桂枝能助陽化氣，溫通經脈之力較強；肉桂能補火助陽，溫補之力較強；在臨床應用時應辨證用藥，如辨證準確亦可二藥同用^[8-9]，本文主要探討之文獻仍以桂枝為主，本文整理近 5 年來文獻中針對腎氣丸治療各種疾病的藥理學作用機制：

一、肝臟疾病

1. 脂肪肝

He等研究腎氣丸治療非酒精性脂肪肝炎 (Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)，採用網路藥理學分析以及動物實驗，分析結果顯示主要作用成分為：亞油酸乙脂 (Mandenol)、槲皮素 (Quercetin)、山柰酚 (Kaempferol)、(+)-兒茶素 ((+)-catechin)、水黃皮次素 (Karanjin)和花旗松素 (Taxifolin) 等，其中槲皮素是最重要的成分，擁有最多標靶基因，可與前列腺素-內過氧化物合酶2 (Prostaglandin-endoperoxide Synthase 2, PTGS2 / Cyclooxygenase 2, COX-2)、JUN致癌基因 (Jun Oncogene, JUN/c-JUN)、週期素依賴性激酶抑制劑1A (Cyclin-dependent Kinase Inhibitor 1A, CDKN1A/P21)、原癌基因 MYC (MYC Protooncogene) 等標靶基因結合發揮療效，又以 PTGS2 受活性成分影響最大，表示 PTGS2 可能是腎氣丸治療非酒精性脂肪肝炎的核心標靶基因^[10]。在動物實驗中，非酒精性脂肪肝炎大鼠治療前 PTGS2、JUN、MYC、CDKN1A 等標靶基因的表達量高於正常大鼠，以腎氣丸治療後實驗大鼠的上述標靶基因表達降低，肝損傷及脂質代謝指標明顯改善 (p < 0.05)，且發炎細胞激素 (Interleukin (IL)-1β、IL-6、Tumor Necritic Factor (TNF)-α) 的表達降低，腎氣丸可能是透過調節 PTGS2 和 JUN 的表達以及影響 JUN 與CDKN1A、MYC 的相互作用，減少發炎細胞因子的分泌，以改善大鼠肝臟發炎^[10]。

Tong等則是研究腎氣丸治療非酒精性脂肪性肝病 (Non-alcoholic Liver Disease, NAFLD)。經過網路藥理學分析顯示，槲皮素、山柰酚、豆甾醇 (Stigmasterol)、薯蕷皂素 (Diosgenin) 和四氫鴨腳木鹼 (Tetrahydroalstonine) 是主要活性成分，分子對接預測可與 AKT1、TNF 和Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK)8 等關鍵標靶蛋白結合，IL-6 和 血管內皮生長因子A (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGFA) 也是針對非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的關鍵標靶蛋白，涉及的訊號路徑包括 Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-Akt 訊號路徑、Hypoxia Inducible Factor-1 (HIF-1) 訊號路徑、MAPK 訊號路徑，以及 TNF 訊號路徑^[11]。

2. 肝衰竭

張煒崧等以網路藥理學預測腎氣丸治療肝衰竭的作用機制，結果顯示共有18個核心成分藥理活性較好，包含：熟地黃的成分地黃苷A (Rehmannioside A)、野菰酸 (Aeginetic acid)、紫錐菊苷 (Echinacoside)；來自附子的成分烏頭鹼 (Aconitine)、中烏頭鹼 (Mesaconitine)；來自桂枝的成分表兒茶素 (Epicatechin)、肉桂酸 (Cinnamic Acid)；以及來源於山藥的山藥素I (Batatasin I)、麩胺酸 (Glutamic Acid) 等^[12]。以 FOS、Peroxisome Proliferator-activated Receptor Alpha (PPARA)、Catenin, Beta-1, (CTNNB1)、Mammalian Target of Rapamycin (MTOR)、JUN、基質金屬蛋白酶9 (Matrix Metalloproteinase-9, MMP-9)、MAPK8 等靶點度值較高；主要涉及10個關鍵路徑：發炎與免疫相關路徑有 TNF 訊號路徑、 HIF-1 訊號路徑、JAK-STAT 訊號路徑；與細胞增殖和凋亡相關訊號路徑包括 ErbB 訊號路徑、PI3K-Akt 訊號路徑；與病毒感染相關訊號路徑包括B型肝炎與C型肝炎；以及與其他機制相關訊號路徑包括癌症的途徑、肝細胞癌、癌症中 Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) 表現量和Programmed Cell Death Protein-1 (PD-1)檢查點途徑^[12]。

二、泌尿系統相關疾病

1. 慢性腎衰竭

張喜奎等研究腎氣丸治療慢性腎功能衰竭 (Chronic Renal Failure, CRF) 的作用機制，動物實驗結果顯示，以腎氣丸治療慢性腎功能衰竭可明顯改善大鼠的貧血狀態與腎功能狀況，升高紅血球 (Red Blood Cell, RBC) 與血色素 (Hemoglobin, Hb) 水準 (p < 0.05)，降低血清肌酐酸 (Serum Creatinine, Scr) 與血液尿素氮 (Blood Urea Nitrogen, BUN) 水準 (p < 0.05)；同時可明顯減輕實驗大鼠的發炎反應，下調 NOD-like Receptor Protein 3 (NLRP3)、Apoptosis-associated Speck-like Protein Containing a CARD (ASC)、Caspase-1、IL-18 與 IL-1β 的表達 (p < 0.05)，結果表明，腎氣丸延緩慢性腎功能衰竭進展的機制可能與抑制 NLRP3/Caspase-1 細胞焦亡訊號路徑有關^[13]。

2. 男性泌尿道疾病

邵波等探討腎氣丸治療良性攝護腺肥大症 (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) 的作用機制，透過網路藥理學分析顯示，腎氣丸核心成分β-穀固醇、木樨草素(luteolin)、槲皮素等與靶點基因 JUN、Estrogen Receptor 1 (ESR1)、MYC 有較強的結合能力，其中以 JUN 與β-穀固醇的結合能力最強；腎氣丸主要對血脂與動脈粥狀硬化路徑 (Blood Lipid and Atherosclerosis Pathway)、PI3K−Akt 路徑、人類巨細胞病毒感染路徑、化學致癌路徑 (Chemical Carcinogenesis Pathway) 等起調控作用，透過多靶點、多途徑來治療良性攝護腺肥大症^[14]。

三、婦科疾病

何佳璘等透過網路藥理學分析預測腎氣丸治療卵巢早衰 (Primary Ovarian Insufficiency, POI) 的作用機制，結果顯示腎氣丸中的薯蕷皂苷元 (Diosgenin)、澤瀉醇B (Alisol B)、羥基芫花素 (Hydroxygenkwanin)、去氧穿心蓮內酯、胡椒鹼 (Piperine)、槲皮素等核心活性成分可能作用於 ESR1、VEGFA、AKT1 等核心靶點，通過 PI3K-Akt、MAPK、HIF-1 等訊號路徑介導細胞生殖到凋亡，通過抗發炎、抗氧化、調節激素合成與分泌等作用發揮治療作用^[15]。何佳寧等研究腎氣丸同時治療多囊性卵巢症候群 (Polycystic Ovary Syndrome, PCOS) 與甲狀腺低能症 (Hypothyroidism) 之作用機制，發現主要源自牡丹皮及山茱萸，包括：槲皮素、山柰酚、穀甾醇 (Sitosterol)、β-穀固醇、豆甾醇等活性成分；核心靶點蛋白主要為VEGFA、IL-6、 TNF-α、RAC-α 絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶 (AKT1)、凋亡蛋白酶-3 (Caspase-3)、細胞腫瘤抗原p53、MMP-9、IL-1β、前表皮生長因子 (Epidermal Growth Factor, EGF)、增殖物激活受體γ (Peroxisome Proliferator-activated Receptor Gamma, PPARG) 等。關鍵路徑中基因數較多者：PI3K-AKt 訊號路徑、脂質和動脈粥狀硬化 (Lipid and Atherosclerosis)、AGE-RAGE 訊號路徑、MAPK 訊號路徑、細胞衰老 (Cellular senescence)、HIF-1 訊號路徑、IL-17 訊號路徑^[16]。上述兩項研究顯示腎氣丸在治療卵巢早衰或多囊性卵巢症候群時，通過 PI3K-Akt、MAPK 與 HIF-1 等訊號路徑作用於靶點 VEGFA 與 AKT1，可能是治療女性卵巢疾病的主要靶點與路徑，有待未來研究進一步驗證。

四、其他

1.糖尿病

鄭美思等分析腎氣丸治療第二型糖尿病，發現核心藥對為熟地黃－牡丹皮，其中以槲皮素、山柰酚、β-穀固醇(β-sitosterol)與豆甾醇等活性成分靶點最為豐富，可作用於細胞腫瘤抗原 P53、高親和力神經成長因子接受器 Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase 1 (NTRK1)、雌激素受體 ESR1、Cullin-3 Ubiquitin Ligase (CUL3) 等多個糖尿病直接相關靶點。腎氣丸治療第二型糖尿病涉及多條路徑：雄激素受體訊號路徑 (Androgen Receptor Signaling Pathway) 有最高的靶點－路徑匹配比，然而對於糖尿病的影響尚待更多研究釐清；與發炎症狀相關路徑包括 TNF Receptor Associated Factor (TRAF6) 介導的促炎細胞因子誘導、Toll-like Receptor 3 (TLR3) 串聯反應路徑、介白素訊號路徑等；與糖尿病併發心腎病變相關有 Transforming Growth Factor beta (TGF-β) 訊號路徑；與糖異生和脂肪生成相關有 Notch 訊號路徑；與調節血糖恆定相關有瘦素訊號路徑 (Leptin Signaling Pathway) 與 MAPK 訊號路徑；VEGFA-VEGFR2 訊號路徑可改善胰島素阻抗；Wnt 訊號路徑與高胰島素血症和糖尿病有關。此研究結果顯示腎氣丸治療第二型糖尿病的作用機制，與調節血糖恆定、改善胰島素阻抗、抗低度發炎反應、氧化壓力反應以及心腎纖維化有關^[17]。馮夢雪等著重於分析腎氣丸治療老年第二型糖尿病合併肌少症之作用機制，發現主要活性成分豆甾醇和β-穀固醇，與 IL6、TNF、CCL2、IL1β 等關鍵標靶基因結合，透過 IL-17 訊號路徑，在治療老年第二型糖尿病合併肌少症中有巨大的潛力^[18]。

2. 哮喘

張蓉等研究腎氣丸治療哮喘的作用機制，透過網路藥理學分析顯示主要活性成分有槲皮素、山柰酚、β-穀固醇等，主要靶點有 IL6、JUN、P53、TNF、PTGS2 等，Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) 富集通路分析發現，主要作用路徑包括：T helper 17 (Th17) 細胞分化路徑、TNF 訊號路徑、HIF-1 訊號路徑、cAMP 訊號路徑等，腎氣丸通過多靶點、多途徑從減少發炎反應以及免疫調節等方面治療哮喘^[19]。

3. 椎間盤退化

謝越等研究腎氣丸治療椎間盤退化的作用機制，中醫學並無椎間盤退化之病名，因此中醫在治療椎間盤退化時主要參照腰痛病，透過網路藥理學分析顯示主要活性成分有水蘇糖 (Stachyose)、蟲草酸、胡蘿蔔苷、β-穀固醇、豆甾醇、澤瀉醇A (Alisol A) 等，主要靶點有絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶1 (Akt Serine/Threonine Kinase 1, AKT1)、JUN 原致癌基因 (Jun Proto-oncogene，JUN)、IL-6、IL-1β、TNF、分裂素原蛋白激酶3 (Mitogen-Activated Protein Kinase 3，MAPK3)、MMP-9等，主要靶點的富集通路有 IL-17 訊號路徑、TNF 訊號路徑、缺氧誘導因子1 (HIF-1) 訊號路徑等^[20]。

腎氣丸多作用於發炎與免疫相關路徑的TNF訊號路徑與HIF-1訊號路徑，以及與細胞增殖和凋亡相關 PI3K-Akt 訊號路徑，可治療非酒精性脂肪性肝病與肝衰竭^[11-12]，在良性攝護腺肥大症、卵巢早衰以及多囊性卵巢症候群合併甲狀腺低能症也主要作用於 PI3K-Akt 訊號路徑^[14-16]；另外則是在治療多囊性卵巢症候群合併甲狀腺低能症、老年第二型糖尿病合併肌少症，以及椎間盤退化都有 IL-17 訊號路徑的參與，哮喘也有相關的 Th17 細胞分化路徑參與^[16,18-20]。標靶基因主要則是 JUN，在非酒精性脂肪肝炎、肝衰竭、良性攝護腺肥大症、哮喘、椎間盤退化等疾病皆為主要靶點^{[10,13-14,19-20]}。本篇主要整理腎氣丸對於各種疾病的網路藥理學分析，較少納入動物實驗或臨床研究，希望藉由本整理提供作為後續研究方向的參考。

參考文獻與註釋

[1] 註釋：據元代鄧珍宋本《金匱要略》卷五〈中風歷節病脈證并治第五〉原文載：「崔氏八味丸：治腳氣上入，小腹不仁。⋯⋯」（梁永宣校注《元鄧珍本《新編金匱要略》校注》，北京：學苑出版社，2009年）此處的崔氏當指唐代的《崔氏纂要方》，顯見本條是後人所補入。又考明洪武鈔本《金匱要略》原文：「治腳氣上入，少腹不仁。服八味丸方⋯」下雙行夾註云：「見崔氏」（段逸山，鄒西禮整理《明洪武鈔本金匱要略方》，上海科學技術文獻出版社，2011年）似可推論本條原見於《崔氏纂要方》所收仲景方，為宋代校正醫書局所補入《金匱》殘卷之中。案：宋人莊季裕《雞肋篇》卷下「備急千金方大醫精誠」條下云：「而《新校治婦人妊娠諸方》，皆用烏雞之類，割頸取血以煎藥，乃高保衡、孫奇、林億以《崔氏纂要》方所增加也，不特失真人之用心，又慮後世更疑不用生命以為虛語。故余於《本草蒙求》注中已辨其事，今更載於此，以釋來者之惑云。」（《雞肋篇》卷下，中華書局，1983年）是校正醫書局引《崔氏纂要》補入《金匱要略》在宋代早有記載。

[2] 註釋：《金匱要略》中腎氣丸凡四見，〈婦人雜病脈證并治第二十三〉亦見腎氣丸方（鄧珍本）其組成與崔氏八味丸無異。

[3] 註釋：腎氣丸原來並不作為腎陽虛衰之主方，考《金匱》原文，除了「男子消渴，小便反多，以飲一斗，小便一斗」可以解釋為腎陽虛衰不能固攝小便之外，「婦人病，飲食如故，煩熱不得臥，而反倚息者」；「虛勞腰痛，少腹拘急，小便不利者」；「短氣有微飲，當從小便去之」等三條都是以利小便作為祛邪的路徑，「婦人轉胞」條的虛熱煩喘，更是點明腎氣丸用生地八兩除虛熱的處方思維。至於後世何以會將腎氣丸作為溫陽補腎的專方？則可能與明代溫補學派的興盛有關，溫補派的發起人明代醫家薛己在所著《薛案辨疏》中多處提到「用八味丸補命門火」；清代廣東名醫梁玉瑜在其弟子陶保廉整理的口述記錄《醫學答問》中說道：「明趙養葵《醫貫》始以王冰語附會於六味八味，近世均言其謬。」

[4] 李經緯、餘瀛鼇、歐永欣等主編，《中醫大辭典》，北京，人民衛生出版社，第1030頁，1995年。
https://220.228.59.188/refbook/detail.aspx?db=crfd&RECID=R2006061140019649

[5] 中國醫學百科全書編輯委員會編、楊醫亞主編，《中國醫學百科全書.79,方劑學》，上海，上海科學技術出版社，第218-219頁，1988年。
https://220.228.59.188/refbook/detail.aspx?db=crfd&RECID=R2006120230000726

[6] 王玉娟、閆文君、張單華、鄧偉，淺談對腎氣丸異病同治的認識，中國民間療法，30(7):11-13，2022年。doi: 10.19621/j.cnki.11-3555/r.2022.0705

[7] 江克明、包明蕙編著，《簡明方劑辭典》，上海，上海科學技術出版社，第723-724頁，2002年。
https://220.228.59.188/refbook/detail.aspx?db=crfd&RECID=R2007110120004394

[8] 註釋：漢代並無桂枝之名，作為藥名一般用「桂」或「菌桂」即今之桂皮。《傷寒雜病論》多處使用「桂枝」應是經宋代校正醫書局校改所致。（詳參真柳誠〈林億等將張仲景醫書的桂類藥名改為桂枝－仲景醫方的桂枝當是桂皮(肉桂)〉https://square.umin.ac.jp/mayanagi/paper02/GuiGB.htm；李威寰、李世滄，官桂名實考，中醫藥雜誌，Special Edition (1): 55-67，2013年）

[9] 郭海虹、汪棟材，淺談《金匱要略》中腎氣丸的“異病同治”，中國民間療法，31(9):19-23，2023年。doi: 10.19621/j.cnki.11-3555/r.2023.0907

[10] He, B., Chen, Z., Nie, Y., Luo, M., Xu, S., Yan, J., & Chen, Z., Exploring and verifying the mechanism and targets of shenqi pill in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis via network pharmacology and experiments. Journal of Immunology Research, 2022(1): 6588144, 2022. doi: 10.1155/2022/6588144

[11] Tong, X., Xu, S., & Zhai, D., Multiple mechanisms of Shenqi pill in treating nonalcoholic fatty liver disease based on network pharmacology and molecular docking. Evidence‐Based Complementary and Alternative Medicine, 2022(1): 2384140, 2022. doi: 10.1155/2022/2384140

[12] 張煒崧、王漢、孫鵬、桑子淇、劉玉茹、葉桐、劉鐵軍，基於網絡藥理學預測金匱腎氣丸治療肝衰竭的作用機制，亞太傳統醫藥，19(10):189-196，2023年。doi: 10.11954/ytctyy.202310040

[13] 張喜奎、蘇明星、宋昱嬌、李靈輝、朱為坤，基於NLRP3/Caspase-1細胞焦亡通路研究金匱腎氣丸治療慢性腎衰竭大鼠的療效機制，遼寧中醫藥大學學報，26(10):5-9，2024年。doi: 10.13194/j.issn.1673-842x.2024.10.002

[14] 邵波、田申、萬水，基於網絡藥理學探討金匱腎氣丸治療良性前列腺增生症的潛在作用機制，現代中藥研究與實踐，36(6):78-82，2022年。doi: 10.13728/j. 1673-6427. 2022. 06. 014

[15] 何佳璘、楊麗雅、郭一鳴、亓明康、王含必、王慧萍，基於網絡藥理學和分子對接預測金匱腎氣丸治療早發性卵巢功能不全的作用機制，生殖醫學雜誌，31(5):661-670，2022年。doi: 10.3969/j.issn.1004-3845.2022.05.015

[16] 何佳寧、趙偉博、王佩娟，基於網絡藥理學及分子對接技術探討金匱腎氣丸“異病同治”多囊卵巢綜合症和甲狀腺功能減退的作用機制，安徽醫藥，28(3):462-469，2024年。doi: 10.3969/j.issn.1009-6469.2024.03.008

[17] 鄭美思、許強、周海、張文婧、施嵐爾、朱章志，基於網絡藥理學的金匱腎氣丸治療2型糖尿病作用機制探討，中華中醫藥學刊，38(11):126-131，2020年。doi: 10.13193/j.issn.1673-7717.2020.11.032

[18] 馮夢雪、王冰清、官莉莉、章聯歡、孫莉，基於網絡藥理學和分子對接探討金匱腎氣丸治療老年2型糖尿病合併肌少症作用機制，新中醫，56(22):189-197，2024年。doi: 10.13457/j.cnki.jncm.2024.22.036

[19] 張蓉、張才擎，基於網絡藥理學探討金匱腎氣丸治療哮喘的作用機制，內蒙古中醫藥，42(10):119-122，2023年。doi: 10.16040/j.cnki.cn15-1101.2023.10.015

[20] 謝越、葉文、郭際、翟偉峰、楊升祺、趙海亮、賈永偉，基於網絡藥理學和分子對接探究金匱腎氣丸治療椎間盤退變的作用機制，中醫臨床研究，16(23):14-21，2024年。doi: 10.3969/j.issn.1674-7860.2024.23.003