民國99年8月號

丹參為唇形科 (Labiatae) 植物丹參 (Salvia miltiorrhizae Bge.) 的乾燥根及根莖，具有活血化瘀、養血安神、清心除煩之功效，用於月經不調、經閉痛經、癥瘕積聚、心絞痛、胸腹刺痛、熱痹疼痛，瘡瘍腫痛、心煩不眠、肝脾腫大 [1]，臨床上廣泛應用於治療心血管疾病 [2, 3]。

近年來有關丹參化學成分、藥理作用、臨床試驗、品質鑑定等科學研究論文多不勝數，目前已被分離、鑑定出結構的化學成分超過70種 [4]，主要是親水性縮酚酸衍生物 (hydrophilic depsides derivatives) 與親脂性二萜類 (lipophilic diterpenoids)；親水性縮酚酸衍生物分為單酚酸 (single phenolic acids，包括 protocatechuic aldehyde、protocatechuic acid、caffeic acid 與3,4-dihydroxyphenyl lactic acid) 與多酚酸 (polyphenolic acids，包括salvianolic acids、rosmarinic acid 與 lithospermic acid)，以丹參酚酸 (salvianolic acids) 含量最多 [5, 6]。

而親脂性二萜類則以丹參酮類 (tanshinones，主要是cryptotanshinone、dihydrotanshinone、tanshinone I、tanshinone IIA 與 tanshinone IIB) 為主，UV (ultra-violet) 吸收波長在254–280 nm範圍內，可用高效液相層析儀 (high performance liquid chromatography，HPLC)-UV或二極管陣列偵測器 (diode array detection，DAD) 檢測，為評估丹參品質的指標成分 [7]。

丹參能改善心血管疾病，過去研究顯示主要是因為上述這些生物活性成分可以抗氧化 [8]、抑制黏著分子 (adhesion molecules) 的表現 [9, 10]、抑制血小板凝集 [11]、抑制胖細胞去顆粒作用 (mast cell degranulation) [12]、抑制內皮細胞凋亡 [13] 等；保護肝臟作用，包括抗肝臟星狀細胞增生 [14]、抗肝細胞凋亡 [15]、抗癌變 [16]、減緩缺血再灌注損傷 (ischemia/reperfusion injury) [17]、抗發炎 [18] 等。

保護心臟作用，包括提高心臟超氧岐化酶 (superoxide dismutase，SOD) 活性 [19]、 恢復心肌缺血後的收縮能力 [20]、抑制NADPH氧化酶 (oxidase) 的活性與活性氧物質 (reactive oxygen species，ROS) 生成 [21] 等；保護腦作用，包括縮小腦梗塞面積 [22]、活化微小神經膠質細胞 (microglias) 抑制過氧化物生成並刺激多巴胺 (dopamine) 釋放 [23] 等。

保護肺臟作用，包括抑制血紅素氧化酶 (heme oxygenase) -1 與誘發型一氧化氮合成酶 (inducible nitric oxide synthase，iNOS) 以抑制缺氧性肺高壓 (hypoxic pulmonary hypertension) 所引起的肺小動脈結構重建 (structural remodeling) [24]、抗非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer) [25] 等；保護腎臟作用，減緩缺血再灌注損傷 [26]、減緩腎微循環 [27]、抑制腎膈細胞 (mesangial cell) 增生 [28] 等。

丹參是中草藥研究中的熱門藥材，最近有抗癌、抗發炎、抗凝血、抗血栓、抗毒性、器官保護、神經細胞保護等方面的研究論著發表，現簡述如下：

1. 抗癌：

丹參酮 (tanshinone) I能時間與劑量相關性地抑制人類骨髓系白血病細胞 (myeloid leukemia cells) K562 與 HL-60 生長並誘導其凋亡。經丹參酮I處理 48 小時後，能劑量相關性地增加白血病細胞粒線體膜電位 (mitochondrial membrane potential，Deltapsim) 轉變比率，西方墨點法分析 (Western blotting analysis) 觀察到 caspase-3 酶原 (zymogen) 蛋白的切割 (cleavage) 與poly-(ADP-ribose) polymerase 劑量相關性地切割，顯著降低生存素 (survivin) 並增加 Bax 的表現，時間相關性地明顯降低 P85/PI3K 與 Akt 的磷酸化，而 PI3K/AKT 專一性抑制劑 (LY294002) 也有類似丹參酮I所致凋亡引起的效應。

由上述結果推知丹參酮I誘導白血病細胞凋亡主要是與 DeltaPsim (粒腺體膜電位) 轉變、增加 Bax 的表現、活化 caspase-3、PI3K/Akt/surviving 訊息路徑去活化有關，顯示丹參酮I可能作為一個治療白血病的有效輔助劑 [29]。

頭頸鱗狀上皮細胞癌 (Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC) 的發展與發炎反應密切相關，環氧化酶 (cyclooxygenase，COX)-2為重要的發炎介質，用 COX-2 的選擇性抑制劑 celecoxib 作為 HNSCC 的化學預防劑 (chemopreventive agent)，但長期使用 celecoxib 會劑量相關性地造成心臟毒性，因此也限制了它的應用性。

許多研究證實丹參成分丹參酚酸B (salvianolic acid B，Sal-B) 能抑制 COX-2 的表現並誘導癌細胞株凋亡，結合 Sal-B 與低劑量 celecoxib 給予 4 個 HNSCC 細胞株 (JHU-06、JHU-011、JHU-013、JHU-022)，並評估細胞存活率、細胞增殖與腫瘤異種移植 (xenograft) 的生長情形。

結果在 JHU-013 與 JHU-022 能獲致顯著抗癌功效，效果優於單獨個別使用；細胞存活率與細胞增殖情形均能被 Sal-B 與低劑量 celecoxib 單一或組合所抑制；Sal-B (40 mg/kg/d) 與celecoxib (2.5 mg/kg/d) 組合一日的二分之一劑量相較於全劑量的 Sal-B 或 celecoxib 更能顯著抑制 JHU-013 異種移植至鼠的生長，並能完全抑制 COX-2 與促進細胞凋亡。綜上所述，組合Sal-B與低劑量 celecoxib 可能為預防發炎相關的腫瘤生長提供一個新的策略 [30]。

丹參成分丹參酮TIIA (tanshinone TIIA，TIIA) 修飾化合物乙醯丹參酮IIA (acetyltanshinone IIA，ATA) 較 TIIA 的水溶性增加，誘導癌細胞株凋亡作用更強，高度抑制 HER2 陽性乳癌細胞生長及鼠體內異種移植腫瘤生長。

ATA 能顯著誘導活性氧物質 (ROS) 生成、Bax 轉位 (translocation) 至粒線體，導致粒線體損傷、釋放 cytochrome c、活化 caspase-3 而使細胞凋亡，若以抗氧化劑沒食子酸丙酯 (propyl gallate) 阻斷 ROS 生成，則其下游凋亡過程亦會被阻斷，顯示 ROS 為 ATA 誘導凋亡的主要因子；Bcl-2 過度表現能減少 ATA 所誘導的細胞死亡。由上述推知 ATA 於活體外 (in vitro) 與活體內 (in vivo) 均具有抗癌作用，ROS 介導的Bax活化應該是誘導癌細胞凋亡與抑制腫瘤生長的主要機制 [31]。

P-醣蛋白 (P-Glycoprotein，Pgp) 過度表現與 p53 致癌基因 (oncogene) 表現改變為影響人類肝癌 (human hepatocellular carcinoma，HCC) 化療成效的重要因子。

研究已證實丹參親脂性成分cryptotanshinone (1)、dihydrotanshinone (2)、tanshinone I (3) 與tanshinone IIA (4)，對肝癌細胞株HepG2、Hep3B與PLC/PRF/5具有抗癌作用，其中化合物3能選擇性抑制肝癌細胞株，化合物1能在P-醣蛋白過度表現的HepG2亞細胞株抑制抗癌藥doxorubicin流出；評估上述4化合物組合指數 (Combination Index)、Loewe相加模型 (Loewe additivity model) 與 Bliss 獨立性準則 (Bliss independence criterion)，結果以化合物4 與doxorubicin的組合具有最佳協同作用 [32]。

2. 抗發炎：

丹參成分隱丹參酮 (cryptotanshinone，CTS) 具有抗氧化與抗發炎效用，用酶連免疫吸附法 (enzyme-linked immunosorbent assay) 觀察到 CTS 能顯著減少脂多醣 (lipopolysaccharide，LPS) 引起的鼠巨噬樣RAW264.7 細胞製造發炎前介質腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor-alpha，TNF-α) 與介白質 (interleukin-6，IL-6)。

CTS 亦能顯著抑制絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases，MAPKs，包括ERK1/2、p38MAPK、JNK) 磷酸化，為調節發炎前介質分泌之關鍵；免疫螢光 (immunofluorescence) 與西方墨點法分析顯示 CTS 能完全阻止LPS引起的核因子-κB (nuclear factor-kappaB，NF-κB) 活化，揭示了NF-κB與MAPKs可能是釐清CTS對LPS誘導巨噬細胞製造發炎細胞激素的保護作用之分子標靶 [33]。

3. 抗凝血、抗血栓：

丹參水溶性酚酸成分丹參酚酸A (salvianolic acid A，SAA) 已知生物活性包括保護大腦損傷、防止氧化傷害與改善記憶力，但關於抗凝血、抗血栓活性的研究甚少。以動靜脈分流模型 (arterio-venous shunt model) 大鼠觀察SAA的抗血栓作用，並觀察活體內及體外SAA對雙磷酸腺苷 (adenosine diphosphate，ADP) 、凝血酶 (thrombin) 、花生四烯酸 (arachidonic acid) 所致大鼠血小板凝集作用的影響；以 ADP 刺激人類血小板凝集並觀察 SAA 的活性影響。另連續 5 日給予大鼠靜脈注射 SAA，檢測凝血功能參數 (coagulation parameters) 評估出血副作用，以瞭解對血液流變學 (hemorheology) 的調控作用。

結果 SAA 能顯著降低動靜脈分流模型大鼠血栓重量，增加血漿 cAMP 水平；靜脈注射 SAA (2.5-10mg/kg) 能劑量相關性地抑制 ADP 所致血小板凝集。值得注意的是，SAA 對靜脈注射 SAA 大鼠的凝血功能參數無任何影響。

鼠與人類血小板體外實驗預先給予 SAA 能顯著抑制多種致效劑 (agonists) 所致血小板凝集，並增加 ADP 活化的血小板 cAMP 水平。這些結果顯示 SAA 具有抗血栓作用，與抗血小板活化、凝集、調控血液流變學而無影響凝血系統及增加 cAMP 水平有關 [34]。

SAA  能劑量相關性地抑制 ADP、凝血酶、膠原蛋白、U46619 所致血小板凝集，減少 ADP 增強的血小板P-選擇素 (selectin) 表現與纖維蛋白原 (fibrinogen) 結合，阻礙 ADP 所引起的血小板-白血球凝集；SAA 也能經由outside-in訊息傳遞而抑制血小板散播纖維蛋白原；血流剪變率 (arterial shear rate) 1000/s 時，SAA 能減少約 40% 血小板吸附於膠原蛋白表面；西方墨點法顯示Akt磷酸化降低，SAA 能像 PI3K抑制劑LY294002 與 TGX-221 抑制 PI3K。

SAA 能延長野生型鼠動脈血栓模型腸繫膜動脈閉塞時間 (無SAA組 35±2 min與SAA組 56±4 min；p<0.01)；SAA 也能延長 Ldlrtm1Her 突變型鼠縮短的動脈閉塞時間 (無SAA組 21±2 min與SAA組 45±4 min；p<0.01) 。由上述結果可知 SAA 能經由抑制 PI3K 而抑制血小板活化，並減緩動脈血栓形成，也許可能開發成為預防血栓相關疾病的治療劑 [35]。

4. 抗毒性：

將 39 隻天竺鼠隨機分為 3 組：對照組連續 5 日每日腹腔內注射生理食鹽水；順鉑 (cisplatin) 組連續 5 日每日腹腔內注射順鉑 2 mg/kg；丹參組前 2 日每日腹腔內注射丹參 8 g/kg，之後連續5日每日腹腔內注射丹參 8 g/kg與順鉑 2 mg/kg。以檢測聽性腦幹反應 (auditory brain stem response，ABR) 與耳蝸血流評估耳蝸功能，以光學顯微鏡、掃描式電子顯微鏡、穿透式電子顯微鏡觀察耳蝸結構，並以免疫組織化學檢查組織變異。

結果順鉑引起嚴重的聽覺損傷，ABR閾值 (threshold) 提升，內外毛細胞 (hair cells) 大量消失，內耳血管紋 (stria vascularis) 與螺旋神經節細胞 (spiral ganglion cells，SGCs) 嚴重受損。丹參組的ABR閾值較順鉑組減弱，耳蝸與內耳血管紋損傷程度較小，耳蝸與 SGC 的 iNOS 表現也較低，顯示丹參能明顯降低順鉑的耳毒副作用 [36]。

5. 器官保護：

60 位腎結石病患接受體外震波碎石術 (extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL) 治療，隨機分為給藥組 (給予黃耆、丹參、熟地黄等複方中藥) 及對照組。ESWL 術後對照組病患的血漿一氧化氮 (nitric oxide，NO)、內皮素 (endothelin-1，ET-1)-1、丙二醛 (malondialdehyde，MDA)，以及血清 TNF-α 濃度顯著增加 (P<0.05) ，而給藥組血漿一氧化氮、內皮素-1以及血清TNF-α濃度僅有些微增加，兩組之間的差異有統計學意義 (P<0.05)。

對照組病患的 SOD 濃度逐漸降低，ESWL術後 72 小時到達最低值 (P < 0.05)，而給藥組的 SOD 濃度維持不變，較對照組高 (P<0.05)；對照組病患於 ESWL 術後 72 小時及 1 週後血漿一氧化氮達到峰值 (P<0.05) ，尿液酶與β2-微球蛋白 (microglobulin) 於 ESWL 術後及 24 小時後顯著增加並達到峰值 (P<0.05) ，這些數值與給藥組的差異具有統計學意義 (P<0.05)。上述結果顯示複方中藥能促進腎臟排出結石，減少 ESWL 所致腎小管損傷，並能縮短恢復時間 [37]。

觀察丹參酮IIA (tanshinone IIA，Tan IIA) 對暫時性大腦中動脈阻塞後大鼠血腦障壁 (blood-brain barrier，BBB) 與腦水腫之影響，結果 Tan IIA 能減少腦梗塞面積與缺血性腦半球水含量，顯著減少 BBB 對 Evans blue 的通透性，抑制細胞間吸附分子-1 (intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1) 、基質金屬蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9，MMP-9) 的表現，以及緊密接合蛋白閉鎖小帶蛋白-1 (zonula occludens-1，ZO-1) 與Occludin的降解 (degradation)。

上述結果顯示 Tan IIA 能藉由保護 BBB 而有效遏止缺血損傷大鼠腦水腫形成範圍，推測可能應用於治療腦缺血所致腦水腫 [38]。丹參能減緩動脈粥樣硬化 (atherosclerosis)，具有降血壓、抗凝血的作用，並能增加內源性抗氧化酶 (例如：内皮型一氧化氮合成酶，endothelial nitric oxide synthase) 的活性，對預防與治療腦梗塞有一定的效果，主要是與丹參抗動脈粥樣硬化、降血壓、抗凝血、抗發炎與抗氧化等藥理作用有關 [39]。

6. 神經細胞保護：

隱丹參酮 (cryptotanshinone，CTS) 能增加 α-secretase活性與分泌型類澱粉前驅蛋白 (amyloid precursor protein，APP) 片段 APPα 的釋放；以 CTS 處理過度表現人類突變型 (Swedish mutant human) APP695 之皮質神經元，ADAM10 蛋白顯著增加，ADAM10 抑制劑能抑制 CTS 所誘導的 α-secretase 活性增加，推測 CTS 能藉由增加 ADAM10 蛋白而增加α-secretase活性；以蛋白激酶 (protein kinase) 抑制劑做實驗，結果磷脂醯肌醇3-激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K) 能調控 CTS 所誘導的 α-secretase 活化，顯示 CTS 是藉由 PI3K 路徑來調控 α-secretase 的活性 [40]。

以 MTT、流式細胞儀 (flow cytometry)、免疫螢光 (immunofluorescence) 與反轉錄-聚合酶鏈反應 (reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR) 評估丹參酚酸B (salvianolic acid B) 對胚胎小鼠 (embryonic mice) 大腦皮質神經幹細胞 (neural stem cells，NSCs) 增殖、軸突生長 (neurite outgrowth) 與分化的影響。

結果 20 μg/ mL 與 40 μg /mL 的丹參酚酸B對 NSCs 有促進增殖與神經球 (neurospheres) 形成效應，主要是與細胞積聚於 G2/S-phase 有關，同時亦能促進 NSCs 軸突生長與分化成神經元。丹參酚酸B能誘導分化中的神經球表現 tau、膠質纖維酸性蛋白 (glial fibrillary acidic protein，GFAP) 與nestin，tau mRNA 表現水平較高，而 GFAP 的 mRNA水平較低。上述結果顯示丹參酚酸B體外試驗能促進神經球增殖與分化，可能具有促進 NSCs 增殖與分化成神經細胞的作用 [41]。

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