「獨活寄生湯」出於唐朝孫思邈的《備急千金要方》，在中醫藥學的方劑分類中，屬於祛風、祛濕劑 [1-3]，據卷八《諸風》所載：「夫腰背痛者，皆猶腎氣虛弱，卧冷濕地當風所得也，不時速治，喜流入腳膝，為偏枯冷痹緩弱疼重，或腰痛攣腳重痹宜急服此方。」即認為此方適合起因於腎氣虛弱，需要長期療養的腰背痛，以及膝蓋、關節、腳部受冷濕外邪侵襲而造成的痠痛、麻木難伸等 [2, 3]。

獨活寄生湯取方中的兩味藥「獨活」與「桑寄生」作為名稱，不過此方實際上尚包含秦艽、防風、細辛、芎藭 [註1]、當歸、乾地黃、芍藥、茯苓、桂心、杜仲、牛膝、人參、甘草，共 15 味藥。《備急千金要方》在寄生後註記「《古今錄驗》用斷續」；在方後另註明「《肘後》有附子一枚大者，無寄生、人參、甘草、當歸」[1]。方中的藥材可依相似的效用分類，然而各方論述不盡相同，如《醫方考》所分的三大類別，分別是 [4]：

1. 可升舉肝脾之氣的辛溫之品，包含獨活、寄生、細辛、秦艽、防風、桂心，此為第一類。

2. 助於滋補肝腎的養陰之品，包括補血的當歸、芍藥、川芎、地黃，為第二類。

3. 可長養諸臟之陽的益氣之品，則含人參、茯苓、甘草，屬第三類。

至於較精細的分類，則如清朝張秉成，其將前述第一類六味藥，加上第二類的地黃再加以區分，熟地黃、牛膝、杜仲、寄生「補肝益腎，壯骨強筋」；而獨活、細辛「之入腎經，能治伏風」，使乘虛而入、導致肝腎二虛的邪辟祛除；桂心則「能入肝腎血分而祛寒」[轉引自 5]。也有一說認為益氣與補血的第二與第三類是八珍湯去掉白朮，所以具有與八珍湯具相似的功能 [3]。詳細內容可見下方表 1。

在現代藥理學中，獨活寄生湯具抗炎 [8, 9]、鎮痛 [10]的作用，並可增進骨髓細胞及組織增進生長並減緩、抑制其凋亡，如減緩軟骨細胞退變 [11]、抑制髓骸細胞凋亡 [12]、延遲並抑制椎間盤退變 [13]、促進頸或腰椎椎間盤細胞的生長 [14]等。中醫臨床治療、輔助治療亦常用於膝骨關節炎 [15, 16]、椎間盤突出症 [17, 18]。

據調查指出，獨活寄生湯是臺灣高齡患者「肌肉骨骼系統與連結組織疾病」中最常用的處方之二 [19]，足見此方的普及與接受程度。儘管如此，此方在使用上仍需注意，如獨活寄生湯一類的祛濕劑「多由辛香溫燥或甘淡滲利之藥組成，易於耗傷陰津」，因此陰虛津虧者、病後體弱者及孕婦需慎用此方 [2]。此外，Hsieh 等人的研究報告指出獨活寄生湯中的細辛具有腎毒性 [20]，衛福部中醫藥司也特別規範細辛的成分與使用 [21]，這也是需要注意的一點。

以下簡述獨活寄生湯近二年之研究：

1. 獨活寄生湯藉由負調控 miR-34a 抑制軟骨細胞中由衣黴素誘發的內質網壓力 [22]：

Liu 等人先前的研究顯示獨活寄生湯可藉由粒線體依賴性 (mitochondria-dependent) 訊息路徑來抑制軟骨細胞 (chondrocyte) 凋亡。由於內質網 (endoplasmic reticulum，ER) 壓力 (stress) 是粒線體依賴訊息路徑的上游，並已顯示 ER stress 會促使骨關節炎 (osteoarthritis，OA) 的軟骨細胞發生凋亡。因此，Liu 等人建立內質網壓力誘發細胞凋亡的模式，並以MTT分析來測定，以評估獨活寄生湯是否藉由調控內質網壓力而抑制軟骨細胞凋亡。

結果顯示，暴露於衣黴素 (tunicamycin，TM) 下會減少軟骨細胞存活率 (viability)，而獨活寄生湯可以隨著劑量與時間增加，明顯提升存活率。透過 DAPI (4',6-diamidino-2-phenylindole，4',6-二脒基-2-苯基吲哚) 染色，顯示獨活寄生湯以及內質網抑制劑 4-苯基丁酸鈉 (sodium 4-phenylbutyrate，PBA)，確實可降低 TM 誘發的軟骨細胞凋亡。

為深入瞭解獨活寄生湯中負責提升細胞存活率，與抑制由TM所誘發軟骨細胞凋亡的機制，Liu等人以反轉錄酶-聚合酶鏈反應 (reverse transcription‑polymerase chain reaction，RT‑PCR) 及西方點墨法 (western blot) 分別偵測相關的傳訊 RNA (messenger RNA，mRNA) 表現與蛋白質濃度 (levels of protein)。結果顯示，以獨活寄生湯與或 PBA 治療暴露於 TM 軟骨細胞的組別，與無治療組相比，Xbp1、Xbp1s 及 Bcl‑2 的表現濃度增加，Bip、Atf4、Chop、Bax、caspase‑9 及 caspase‑3的表現濃度則降低。

為辨識此作用的可能機制，研究團隊透過 TaqMan 水解探針的微 RNA 試驗 (MicroRNA Assay) 檢視 miR‑34a 的表現。結果顯示與無治療組相比，獨活寄生湯治療組可以負調控其表現。

綜而言之，獨活寄生湯藉由負調控miR‑34a來抑制TM對軟骨細胞所引發的內質網壓力，此提示獨活寄生湯可能是骨關節炎的潛力治療劑。

2. 獨活寄生湯 [註2] 減輕TNF轉殖鼠體內與促進淋巴引流功能相關的發炎 [23]：

為評估獨活寄生湯在活體動物，是否可以減輕 (attenuate) 與淋巴引流功能相關的類風濕性關節炎 (Rheumatoid arthritis，RA) 發炎反應，Chen等人每天以獨活寄生湯 (12克/千克) 治療三個月大的TNF轉殖 (TNF transgenic，Tg) 小鼠，持續12週；另一組給予相同的份量的生理食鹽水 (physiological saline)，並以三個月大的野生同源出生小鼠 (WT littermates) 則作為負控制組。

12週後，研究團隊執行近紅外光靛氰綠 (near-infrared indocyanine green，NIR-ICG)成像，發現獨活寄生湯增加了腳掌 (footpad) 中靛氰綠 (ICG) 的清除程度，以及在膕窩淋巴結 (popliteal lymph node) 與腳掌間的淋巴輸出管 (efferent lymphatic vessel) 脈搏。

踝關節的組織染色顯示，獨活寄生湯減輕TNF轉殖小鼠的滑膜發炎 (synovial inflammation)、骨侵蝕以及軟骨侵蝕 (cartilage erosion) 現象，同時減少破骨區域 (osteoclast area) 中抗酒石酸酸性磷酸酶的染色表現 (Tartrate-Resistant Acid Phosphatase-Positive，TRAP+)。

此外，使用抗淋巴管內皮玻尿酸受體-1 (anti-Lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1，anti-Lyve-1) 與抗 podoplanin (anti-podoplanin) 抗體的免疫組織化學法染色，則顯示獨活寄生湯能夠激發TNF轉殖小鼠踝關節淋巴管新生 (lymphangiogenesis)。

在另一項斑馬魚實驗中，則發現獨活寄生湯可促使淋巴胸導管 (lymphatic thoracic duct) 的形成。Chen 等人在淋巴胸導管發育完全的斑馬魚，以血管內皮生長因子受體-3激酶 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 kinase，VEGFR-3 kinase) 抑製劑 MAZ51 進行6小時的前置處理，再以不同濃度 (10-100 微克/毫升) 的獨活寄生湯替換培養基 (medium)，並持續48小時。研究團隊發現抑制劑MAZ51嚴重減少淋巴胸導管的數量與長度的形成，但以獨活寄生湯治療48小時後，隨著劑量提升，會增進淋巴胸導管形成的數量與長度。

針對以上結果，Chen 等人認為獨活寄生湯能夠改善TNF轉殖小鼠的發炎嚴重程度，並具有促進淋巴管新生以及淋巴引流功能。

3. 獨活寄生湯與其組成成分川芎，促進成骨分化並減緩人體間質幹細胞的老化過程 [24]：

更年期婦女骨質疏鬆是全世界的最常見骨骼疾病，然而有關草藥對於間質幹細胞成骨作用 (osteogenesis) 與衰老 (senescence) 影響的資訊，依然相當匱乏。Wang 等人的研究即旨在調查獨活寄生湯及其組成成分川芎，對於成骨分化 (osteogenic differentiation) 以及人體間質幹細胞 (human mesenchymal stem cells，hMSCs) 老化過程的效果。

此研究以 hMSCs 作為體外實驗模型，將細胞培養於一般的成骨作用誘發培養液 (osteogenesis inducing medium，OIM) 或是不含 dexamethasone之成骨作用誘發培養液 (dexamethasone-depleted OIM，DDOIM) 一週或二週，並以鈣化結節 (mineralization nodules) 評估研究結果。

另外，為檢視獨活寄生湯以及其組成成分川芎對於 hMSCs 成骨作用相關的基因表現，Wang 等人藉由即時聚合酶鏈鎖反應 (real-time PCR) 測定骨成形性蛋白質-2 (bone morphogenetic protein-2，BMP2)、轉錄因子RUNX2、鹼性磷解酶ALP、第一型膠原蛋白COL-1、造骨蛋白 (osteopontin，OPN)，以及骨鈣化素 (osteocalcin，OCN) 等基因。

研究團隊亦藉由西方墨點法 (Western blotting)，利用蛋白抗體偵測與BMP相關訊息傳遞路徑分子，如 BMP-2、ERK、SMAD 1/5/8，以及 RUNX2的表現。最後，分析 hMSCs 累積成長情形與衰老曲線 (senescence) 以評估老化過程。

研究結果指出，川芎增加hMSCs的骨原活性 (osteogenic activity)，並通過活化 SMAD 1/5/8 及ERK的訊息傳遞，正調控 BMP-2 與 RUNX2 之基因表現。Wang 等人發現獨活寄生湯在相同系統中亦展現促發同樣效果的趨勢。此外，即使在缺少 dexamethasone 的情況下，獨活寄生湯也可以活化 SMAD 1/5/8 及 ERK 的訊息傳遞，並因此增加 hMSCs 中 RUNX2 蛋白表現。另一方面，獨活寄生湯與川芎兩者皆憑藉減緩細胞衰老而延遲 hMSCs 老化過程。

歸結以上結果，Wang 等人提出，獨活寄生湯及其組成成分川芎，能夠提升骨原活性，並且減緩人體間質幹細胞之細胞年齡衰老的結論。

註1：據臺灣中藥典[25]所載：「本品為繖形科Umbelliferae植物川芎Ligusticum chuanxiong Hortorum之乾燥根莖，習稱『川芎』。」本文出現的典籍文獻亦多以川芎代表芎藭。

註2：此研究之獨活寄生湯僅14味藥，不含當歸。

參考文獻：

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