補陽還五湯的研究新知
民國101年1月號
補陽還五湯的研究新知
「補陽還五湯」出自王清任的《醫林改錯》，全方由黃耆、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花所組成，具有益氣活血、祛瘀通絡的作用 [1]，主治氣虛血瘀、經絡阻滯所致的偏癱、語言障礙、口歪眼斜、吞咽困難、二便功能障礙、血管性癡呆等中風後遺症 [2]，而最近研究發現其對於心腦血管疾病、糖尿病及其併發症也有顯著的療效 [3]，因此無論是在臨床加減應用方面，抑或藥理研究上，皆是備受矚目的熱門方劑。茲將「補陽還五湯」最近研究成果摘述如下：
1. 降低血液黏稠度：
牛雯穎等人藉由研究紅血球細胞膜組成的變化，探討了補陽還五湯降低血液黏稠度的作用機制。將40隻 Wistar大鼠隨機均分為 (每組10隻) ：輕齡對照組、模型組、補陽還五湯高、低劑量組；給藥19日後，取血檢測血液流變學參數以及紅血球細胞膜組成的相關指標。
結果老齡大鼠的血液黏稠度高於輕齡大鼠，而補陽還五湯能顯著降低老齡大鼠的全血黏稠度與血漿黏稠度，同時降低紅血球細胞膜上的膽固醇與丙二醛 (malondialdehyde，MDA；一種細胞膜過氧化指標) 的含量，並提高紅血球的變形力、紅血球細胞膜上唾液酸 (sialic acid) 含量及超氧化歧化酶 (superoxide dismutase，SOD) 的活性。牛雯穎等人由上述實驗結果推論補陽還五湯能降低血液黏稠度，其機制可能與降低紅血球細胞膜上的膽固醇與MDA含量、提高紅血球的變形力、抗氧化力、減少自由基生成等因素有關 [4]。
2. 抗發炎作用：
吳常青等人藉由大鼠局灶性腦缺血再灌注模型，研究了補陽還五湯有效成分 (總苷與黃酮) ，探討其對缺血腦組織的保護作用及機制。將雄性 SD大鼠隨機分為假手術組、模型組、銀杏葉提取物 (100 mg/kg) 組和補陽還五湯有效成分高、中、低劑量 (200、100、50 mg/kg) 組，以改良的線栓法，建立大鼠大腦中動脈栓塞 (middle cerebral artery occlusion，MCAO) 腦缺血再灌注模型。缺血再灌注24小時後進行神經功能缺失症狀評分，TTC染色法檢測腦梗塞體積，取腹主動脈血液檢測血清中乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase，LDH) 活性與丙二醛 (MDA) 濃度，ELISA檢測血清中腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-alpha，TNF-α) 、介白質-1β (interleukin-1b，IL-1b) 、介白質-6 (IL-6) 濃度。
結果與模型組相比，補陽還五湯有效成分能明顯改善大鼠腦缺血再灌注所致神經功能障礙，並減小腦組織梗塞體積，顯著抑制 LDH的活性，降低 MDA、TNF-α、IL-1β、IL-6的濃度 (P<0.01、0.05) 。吳常青等人綜合上述實驗結果推論：補陽還五湯有效成分對大鼠腦缺血再灌注損傷具有顯著的保護作用，其機制可能與抑制發炎細胞激素的分泌與表現，以及降低腦組織的發炎反應有關 [5]。
吳飛燕等人觀察了補陽還五湯對急性腦梗塞患者血漿發炎因子高敏感度C-反應蛋白 (high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP) 與基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase，MMP)-9 濃度的影響，並探討其治療急性腦梗塞的臨床療效及作用機制。將 70位急性腦梗塞患者隨機均分為對照組與觀察組各 35人，皆予以西醫神經內科常規治療，觀察組另外服用補陽還五湯加減，療程為期 4週；於療程前後檢測血漿發炎因子 hs-CRP與 MMP-9，並評估其療效。
結果於治療 4週後，兩組患者血漿 hs-CRP與 MMP-9的濃度均較治療前有顯著下降，而觀察組下降幅度較對照組更為明顯。吳飛燕等人綜上所述，推測補陽還五湯對急性腦梗塞的有明顯的臨床療效，而其作用機制可能與抑制發炎反應有關 [6]。
發炎反應在冠狀動脈粥樣硬化的發展過程中為一關鍵因素，因此李全勝等人以血清發炎細胞激素 TNF-α及 IL-6作為觀察指標，研究補陽還五湯治療冠心病心絞痛的作用機制。選取 2008年1月至 2009年12月湖北中醫藥大學校醫院內科門診及住院冠心病心絞痛 80位患者，隨機分為治療組與對照組各 40人，治療組在西醫常規治療基礎上另服用補陽還五湯，對照組僅給予西醫常規治療；比較兩組心絞痛、心電圖療效及血清 TNF-α和 IL-6濃度變化情形。
結果治療組與對照組比較，心絞痛、心電圖情形均有明顯改善，TNF-α及 IL-6的濃度均顯著降低，差異有統計學意義。由上述實驗結果李全勝等人推論補陽還五湯治療冠心病心絞痛療效顯著，且能藉由降低發炎細胞激素的生成而抑制發炎反應 [7]。
3. 促進神經再生：
韓懷欽等人應用電生理等實驗技術對中藥方劑補陽還五湯對異種去細胞神經支架移植後神經再生及功能修復的效果進行研究，並且與GM1 (monosialotetrahexosy-1 ganglioside) 的效果比較。將36隻健康成年SD大鼠隨機分為3組：補陽還五湯 (BYHWD) 治療組、GM1治療組及生理食鹽水 (NS) 對照組，3組大鼠各組每6隻分別存活4、8週，分別以10 mm長度的兔異種去細胞神經支架橋接大鼠坐骨神經缺損。
術後BYHWD組與NS組連續1個月分別以10 ml/kg灌胃給予補陽還五湯水煎劑及生理食鹽水，GM1組術後大鼠損傷側小腿三頭肌內每日注射 0.1 ml的 GM1，各組分別於術後第4週、第8週進行大鼠肢體觀察、檢測坐骨神經運動傳導速度恢復率 (motor nerve conduction velocities，MNCV%)、小腿腓腸肌複合動作電位波幅恢復率 (complex muscular action potential，CMAP%)、電子顯微鏡觀察移植體神經纖維有髓纖維的數目、免疫組織化學染色觀察 S-100蛋白表現情形。結果在同一時相點，BYHWD組的MNCV%、CMAP%以及移植體的有髓纖維數目均優於 NS組 (P<0. 05)，而BYHWD組與 GM1組比較則無顯著性差異 (P>0. 05)。韓懷欽等人對以上實驗提出了結論：應用補陽還五湯可促進異種去細胞神經支架移植後神經再生與功能恢復，但補陽還五湯與GM1對此效果並無明顯差異 [8]。
4. 促進血管新生：
補陽還五湯治療腦缺血及其後遺症在臨床上療效顯著，而儲利勝等人過去研究發現補陽還五湯能促進腦缺血大鼠長期感覺運動功能恢復，並改善學習記憶能力，但對其作用機制尚未完全研究透徹，因此儲利勝等人繼續觀察了補陽還五湯對大鼠腦缺血後血管生成與神經功能恢復的影響。
用線栓法誘導大鼠大腦中動脈阻塞，缺血90分鐘後再灌注，缺血後24小時開始灌胃補陽還五湯，每日1次，連續14日；在缺血後第 1、3、7、14日分別以肢體放置實驗 (limb placing test) 、錯步實驗 (foot fault test) 與黏膠摘除實驗 (adhesive tape test) 評估大鼠感覺運動功能；免疫組織化學染色觀察缺血周邊區微血管密度 (microvessel density，MVD) 以及血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 的表現情形。
結果與模型組相較，補陽還五湯不僅能顯著提升肢體放置實驗成績，減少錯步次數及縮短黏膠摘除潛伏期 (P<0. 05或P<0. 01)，並能顯著增加缺血周邊區vWF (von Willebrand factor) 陽性血管和 VEGF陽性細胞數量 (P<0. 01) 。儲利勝等人由實驗結果推測補陽還五湯能促進腦缺血後神經功能恢復，而其機制可能與促進缺血周邊區域血管生成及VEGF的表現有關 [9]。
李軍等人探討了補陽還五湯對急性腦缺血大鼠血管新生的影響，以大腦中動脈線栓法建立急性腦缺血大鼠模型，並將大鼠隨機分為：假手術組、模型組、補陽還五湯組和尼莫地平 (nimodipine) 組，給藥7日後犧牲大鼠，用免疫組織化學染色觀察腦缺血區微血管密度 (microvessel density，MVD) 的變化及腦組織血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 和鹼性纖維母細胞生長因子 (basic fibroblast growth factor，bFGF) 的表現情形，同時評估神經功能。
結果與模型組比較，補陽還五湯組能顯著改善模型大鼠的神經功能缺失症狀、提升 MVD並增加 VEGF和 bFGF的表現。李軍等人由實驗結果得到推論：補陽還五湯具有促進急性腦缺血大鼠缺血區血管新生的作用，並能增加腦組織VEGF與 bFGF的表現，這些作用可能為抗腦缺血的機制之一 [10]。
5. 對腦中風的動物模型及臨床療效評估：
Wang等人整合腦神經功能研究及基因體分析方法探討了補陽還五湯對缺血性中風小鼠之保護效果。利用ICR雄性小鼠中腦缺血/再灌注 (middle cerebral ischemic/reperfusion，CI/R) 損傷法，建立急性缺血性中風動物模型，將小鼠分為：假手術組 (僅給予蒸餾水)、CI/R組 (僅給予蒸餾水)、CI/R口服補陽還五湯組 (0.5 g/kg與1.0 g/kg，每日2次)、CI/R注射靜脈血栓溶解劑─重組組織型纖溶蛋白酶原活化物 (recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA) 組 (10 mg/kg，每日1次) 以及CI/R腹腔注射MK-801 (0.2 mg/kg的dizocilpine，每日1次) ，缺血後2小時開始分別給藥，比較各組小鼠的存活天數及存活率，觀察補陽還五湯是否能有效延長中風小鼠的壽命；另一方面，藉由評估神經缺失分數 (neurological deficit score) 、檢測腦梗塞體積、免疫組織化學染色觀察凋亡細胞數量、RNA微陣列雜交 (microarray hybridization) 基因晶片分析，以釐清補陽還五湯對缺血性中風的分子機制。
結果中風組(CI/R)有超過80%的小鼠在中風後2日內死亡，與CI/R組比較，口服補陽還五湯組、注射rt-PA組、注射MK-801各組的存活率與存活天數皆有明顯增加，而以口服補陽還五湯高劑量組 (1.0 g/kg) 的保護作用最為顯著。此外，補陽還五湯能有效恢復中風小鼠的腦功能(mPET測量)，減輕腦梗塞，顯著改善神經缺失，減少發炎、氧化壓力及細胞凋亡，並促進神經新生 (neurogenesis)。
微陣列基因晶片分析分子機制的研究結果顯示，中風導致377組基因探針顯著受到補陽還五湯的影響，其中93組基因探針被補陽還五湯所顯著提升，其餘284組基因探針則被補陽還五湯所顯著抑制。探勘這377個基因的功能模組及基因網絡顯示，補陽還五湯能顯著增加與神經新生 (6個基因) 及神經系統發育 (9個基因) 有關之神經保護基因的表現，而降低與發炎 (14個基因) 、細胞凋亡 (15個基因) 、血管新生 (11個基因) 以及血液凝集 (7個基因) 等有關組織破壞之基因表現。
Wang等人由實驗結果推測補陽還五湯能保護中風後小鼠，延長其壽命，主要是藉由顯著減少發炎、細胞凋亡、血管新生以及血液凝集等相關基因之表現，同時增加神經新生及神經系統發育相關基因之表現；補陽還五湯藉由改變上述中風相關基因組之表現，對保護缺血性中風有益 [11]。
李文評估了補陽還五湯對缺血性腦中風患者的臨床療效，以及對腦血流、血液流變學的影響。選擇 86位符合診斷標準 (參照中國第四屆全國腦血管病會議規定的神經功能缺損及生活狀態標準) 的急性缺血性腦中風患者，隨機分為治療組和對照組各43人，所有患者均給予丹參片及血栓通注射液治療，而治療組在此基礎上另給予補陽還五湯治療，觀察治療組與對照組治療前後的臨床療效，及對腦血流、血液流變學的影響。
結果治療組的總有效率為 86.95%，高於對照組 58.14% (χ2=8.323，P<0.01) ，且治療組改善腦血液流變學血液黏度、血比容 (hematocrit) 和纖維蛋白原 (fibrinogen) 等各項指標均優於對照組 (P<0.05)。李文由上述實驗結果推論補陽還五湯治療缺血性腦中風療效顯著，可改善患者腦血流及血液流變學，對於促進患者康復和預防腦中風後遺症具有臨床意義 [12]。
武慧麗等人將70名中風康復期或後遺症期患者隨機分為：給予常規內科治療的對照組，在對照組的基礎上另服加味補陽還五湯 (生黃耆 90 g、歸尾 20 g、赤芍 10 g、地龍 20 g、川芎 10 g、紅花 10 g、桃仁 15 g、桂枝 5 g、石菖蒲 20 g、牛膝 15 g、熟地 30 g、甘草 10 g) 的治療組，每日1劑水煎服2次，8週為1個療程，評估治療前後 Fugl-Meyer評分與 Barthel指數 (神經功能缺損指標)、治療後神經功能缺損療效分級與中醫證候療效分級的影響，評估了加味補陽還五湯對中風後患者後遺症的防治效用。
結果加味補陽還五湯能顯著抑制治療前後 Fugl-Meyer評分與 Barthel增加的指數差值，改善治療後神經功能缺損療效分級以及中醫證候療效分級 (P<0.05) ，因此武慧麗等人推論常規內科治療合併服用加味補陽還五湯可改善中風患者的後遺症，顯示加味補陽還五湯可作為臨床治療中風後遺症的有效方劑 [13]。
6. 對腦梗塞的藥理作用及臨床療效評估：
白雪松等人以線栓法建立大鼠大腦中動脈梗塞動物模型，研究了補陽還五湯對腦梗塞大鼠的神經損傷嚴重度評分 (neurological severity score，NSS) 的影響。將實驗大鼠隨機分為：模型組、補陽還五湯組、空白對照組，每組10隻，模型建立 2週後開始連續給藥6週，並在給藥前、給藥後第2、4、6週分別進行神經損傷嚴重度評分。
結果腦梗塞大鼠出現身體一側的感覺、運動、反射等神經功能障礙，與空白組比較，模型組、補陽還五湯組的 NSS 評分皆下降 (P<0.01)；但與模型組的第2、4、6週各時間點比較，補陽還五湯組的 NSS有明顯提升，因此白雪松等人推測補陽還五湯具有改善腦梗塞模型大鼠神經損傷嚴重度評分的作用，可能與促進神經缺失的修復有關 [14]。
董婷等人選取安徽中醫學院第一附屬醫院2007年4月至2010年6月急性腦梗塞併發腦心綜合症 (氣虛血瘀證) 患者184人，評估了補陽還五湯對此症的臨床療效。將患者隨機分為治療組與對照組，對照組給予西藥常規治療，治療組在西藥常規治療外另服補陽還五湯，療程為期 2週。結果治療組總有效率 92.22%高於對照組 75.53%，且治療組心律失常及ST-T、心肌酶、心功能異常等情形均有顯著的改善，因此董婷等人推論補陽還五湯治療急性腦梗塞併發腦心綜合症 (氣虛血瘀證) 療效顯著 [15]。
補陽還五湯能補氣、活血、通絡，多用於缺血性中風、中風後恢復期，但事實上並非各種證型的患者均能服用，張錫純《醫學衷中參西錄》：「若其脈象實而有力，其人腦中多患充血，而復用黃耆之溫而升補者，以助其血愈上行，必至凶危立見，此固不可不慎也。」[16]，是故補陽還五湯不宜用於舌紅苔黃、脈洪大有力的「肝陽上亢」證，辨證論治才是臨床應用之道 [17]。
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