溫補腎陽藥──淫羊藿的研究新知
民國102年7月號
溫補腎陽藥──淫羊藿的研究新知
淫羊藿 (Epimedii Herba) 又名仙靈脾，首載於《神農本草經》，本品為小檗科 (Berberidaceae) 植物：淫羊藿 (Epimedium brevicornum Maxim.)、箭葉淫羊藿 [Epimedium sagittatum (Sieb. Et Zucc.) Maxim.]、柔毛淫羊藿 (Epimedium pubescens Maxim.)、巫山淫羊藿 (Epimedium wushanense T. S. Ying) 或朝鮮淫羊藿 (Epimedium koreamum Nakai) 的乾燥地上部份 [1]。朝鮮淫羊藿可依遺傳距離 (genetic distance) 與epimedin C含量明顯較低與其他種類的淫羊藿作一區分 [2]，味辛、甘，性溫，歸肝、腎經 [1]。
本品補腎壯陽，強筋健骨，袪風除濕，常用於陽痿遺精、筋骨痿軟、風濕痹痛、麻木拘攣、更年期高血壓症 [1]，《日華子本草》記載：「治一切冷風勞氣，強心力，補腰膝丈夫絕陽不起，女子絕陰無子，筋骨攣急，四肢不任，老人昏卷，中年健忘」[3]。
淫羊藿的主要成分為：黃酮類 [4, 5]，其中苷類黃酮化合物為主要有效成分 [3]；莖、葉含淫羊藿糖苷 [6-8]、淫羊藿甙 [icariin]、淫羊藿素、揮發油、亞麻油酸、油酸、硬脂酸、棕櫚酸、植物固醇、蠟醇、卅一烷、苯、鞣酸、維生素E、生物鹼、木脂素、多糖、微量元素、酚類、有機酸、紫羅酮類和苯乙醇苷類等 [3]。
過去研究顯示淫羊藿具有保護心腦血管 [9-13]、雌激素樣作用 [14-19]、造骨作用 [20-27]、抑制乙醯膽鹼酯酶 [28]、減壓抗憂鬱 [29-32]、對神經系統的保護作用 [33-36]、抗腫瘤 [37, 38]、抗發炎 [39, 40]、促進勃起 [41-44]、免疫調控 [45-49] 等作用。茲將最近1年內有關的研究摘述如下：
1. 抗癌：
過去研究顯示淫羊藿素 (icaritin) 能抑制多種腫瘤細胞株的增殖，但對於急性骨髓性白血病 (acute myeloid leukemia，AML) 的作用及相關機制的研究較少，因此Li等人觀察淫羊藿素抑制人類AML細胞株 NB4、HL60與U937的增殖情形，結果與時間、劑量皆呈正相關。
此外，自15名新確診的AML患者身上取出骨髓單核細胞，發現淫羊藿素對其也有抑制增殖的活性。流式細胞儀分析顯示淫羊藿素能誘發AML細胞凋亡，西方墨點法顯示淫羊藿素能活化caspase-9、-3、-7並剪切多聚二磷酸腺核糖聚合酶 (poly ADP-ribose polymerase，PARP)，還能抑制p-ERK、p-AKT的訊息傳遞與c-myc的表現。
Li等人總結上述推測淫羊藿素抗AML的活性機制，可能與抑制MAPK/ERK與PI3K/AKT訊息傳遞及c-myc的表現有關，具有發展成為治療AML藥物的潛力 [50]。
2. 促進造骨：
Sheng等人之前研究發現淫羊藿的黄酮糖苷類成分對促進骨形成並抑制骨髓脂肪沉積有正向作用。最近他們進行了活體實驗發現淫羊藿素為前述黄酮糖苷類成分的主要代謝物，同時也探討了淫羊藿素對於骨髓間葉幹細胞 (marrow mesenchymal stem cells，MSCs) 分化方向的影響，意即是否促進朝向造骨細胞分化及抑制朝向脂肪細胞分化。
成鼠的初代培養MSCs，在加入淫羊藿素後，檢測其鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP) 活性與礦化程度、造骨細胞分化指標Runx2的mRNA的表現、骨鈣素 (osteocalcin) 與骨唾液酸蛋白 (bone sialoprotein，BSP) 的表現；以油紅 (Oil Red) O染色脂肪細胞樣細胞；以RT-PCR定量分析脂肪細胞分化指標過氧化小體增生活化受體γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)、脂肪細胞脂肪酸結合蛋白 (adipocyte fatty acid binding protein，aP2) 以及脂蛋白脂肪酶 (lipoprotein lipase，LPL) 的mRNA表現；以西方墨點法觀察肝醣合成酶激酶3β (glycogen synthase kinase-3b，GSK3β)以及β-catenin的表現。以上實驗乃用以評估淫羊藿素促進造骨與抑制脂肪合成的作用。
結果發現：淫羊藿素能增加Runx2、骨鈣素與BSP之mRNA的表現，提升ALP的活性與礦化程度，促進MSCs的造骨分化與成熟。另一方面，淫羊藿素減少PPARγ、LPL、aP2等mRNA的表現、抑制脂肪細胞樣細胞的形成、降低MSCs朝向脂肪細胞分化的情況。淫羊藿素在促進MSCs造骨與抑制脂肪合成的作用過程中，也抑制了GSK3β的活性與PPARγ的表現。因此Sheng等人推測淫羊藿素應該是藉由抑制GSK3β與PPARγ的表現，而能刺激MSCs造骨分化與抑制脂肪合成 [51]。
3. 抑制脂肪沉積：
雌激素能抑制脂肪合成，desmethylicaritin為一種淫羊藿黄酮類的活性代謝物，同時也屬與一種植物性雌激素，研究發現淫羊藿的黄酮類成分在防止固醇類所致骨壞死 (osteonecrosis) 的過程中，能抑制血管外脂肪沉積。
因此Wang等人假設desmethylicaritin也許具有抑制脂肪沉積的作用，而探討了desmethylicaritin對脂肪合成的影響及其機制。實驗設計以油紅O染色3T3-L1 脂肪前驅細胞，觀察脂肪細胞生合成作用，bromodeoxyuridine檢測細胞群落的擴增情形；定量RT-PCR檢測脂肪細胞生合成及其相關因子的mRNA濃度，西方墨點法觀察蛋白表現，免疫螢光分析β-catenin 於細胞核內的位置。
結果顯示：desmethylicaritin能以劑量正相關的方式抑制3T3-L1細胞的脂肪生合成，同時抑制脂肪細胞群落的擴增，降低CCAAT/促進子結合蛋白α、PPARγ, 脂肪細胞脂質結合蛋白 (adipocyte lipid-binding protein) 與脂蛋白脂肪酶等mRNA 的表現，但是對於CCAAT/促進子結合蛋白 (enhancer binding protein) δ與β的mRNA表現則無影響。此外，desmethylicaritin能增加脂肪細胞生合成，導致受到抑制的Wnt10b 的mRNA表現，提升細胞質與核內的β-catenin的蛋白表現，增加β-catenin的細胞核轉移。
Wang等人依上所述推論desmethylicaritin能抑制脂肪細胞生合成及Wnt/β-catenin訊息路徑，也許可發展成為預防脂質代謝相關疾病的天然植物藥 [52]。
4. 防止血栓形成：
Zhang等人探討淫羊藿素對高膽固醇飲食實驗模型兔之高血脂症的作用，並評估其改善血液流變學參數、抑制血小板活化、促進血漿纖溶酶原活化子的抑制劑 (plasminogen activator inhibitor)-1與組織型纖溶酶原活化子的活性之間的平衡等情形。
結果發現淫羊藿素能降低血清總膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇的濃度、減少動脈粥樣硬化的風險、改善血漿纖溶酶原活化子的抑制劑-1與組織型纖溶酶原活化子的活性之間的失衡狀態、減少血小板吸附與聚集、和改善高膽固醇血症的血液流變學參數。推測淫羊藿素有降血脂作用，也許可應用於動脈粥樣硬化過程中與防治血栓的形成 [53]。
5. 與藥物的交互作用：
箭葉淫羊藿為治療勃起功能障礙的中藥，磷酸二酯酶 (phosphodiesterase) 5抑制劑sildenafil則為治療勃起功能障礙的西藥，Hsueh等人以超效液相層析儀 (ultra-performance liquid chromatography) 評估了大鼠體內箭葉淫羊藿萃取物對sildenafil藥物動力學的植物與藥物交互作用。
先給予大鼠箭葉淫羊藿萃取物 (1/2 g/kg/day) 以及靜脈注射sildenafil (10/30 mg/kg) 連續3日後，蒐集血漿樣本，進行藥物動力學分析。結果發現：給予高劑量箭葉淫羊藿萃取物的大鼠體內sildenafil (10 mg/kg) 的濃度時間曲線下面積 (area under the concentration-time curve，AUC) 顯著減少，顯示箭葉淫羊藿萃取物對sildenafil的藥物動力學具有明顯的植物─藥物交互作用，臨床上應該要注意避免同時使用此2種藥 [54]。
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