民國99年1月號

神經內分泌調控是青春期肇始的關鍵之鑰，下視丘促性腺激素釋放荷爾蒙 (gonadotropin-releasing hormone，GnRH) 為啟動腦下垂體釋放黃體素 (luteinizing hormone，LH) 與濾泡刺激素 (follicle-stimulating hormone，FSH) 的訊號分子 [1]。性早熟 (precocious puberty) 是指女生在 8 歲以前、男生在 9 歲以前出現第二性徵，較正常發育年齡過早進入青春期階段，女生發病率為男生的 5~10 倍 [2, 3]，歐美國家盛行率遠超過未開發國家。性早熟因疾病成因可分為 GnRH 依賴型性早熟及 GnRH 非依賴型性早熟：

1. GnRH依賴型性早熟：

由於下視丘-腦下垂體-性腺 (hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG)神經內分泌傳導軸 (axis) 提早被活化而使 GnRH 過早分泌所致，又稱為中樞性性早熟 (central precocious puberty)，血液檢查促性腺激素 (LH及FSH) 濃度大幅上升，骨齡超前，骨骺成熟 (epiphyseal maturation)，身高較同年齡正常兒童高出許多。星狀細胞瘤 (astrocytomas)、膠質細胞瘤 (gliomas)、下視丘缺陷瘤 (hypothalamic hamartomas)、中樞神經系統損傷 (創傷、腦膿瘍、發炎、外科手術、放射線治療)、先天性異常 [腦水腫 (hydrocephalus)、蜘蛛膜囊腫 (arachnoid cysts)、蝶鞍上囊腫 (suprasellar cysts) ] 等腦部病變為主要致病因素；此外，體染色體顯性遺傳、身體質量指數 (body mass index，BMI) 異常增加也是致病因子，尚有不明致病原因的病例。

2. GnRH非依賴型性早熟：

與HPG軸提早被活化無關，又稱為假性性早熟 (precocious pseudopuberty) 或周邊性性早熟 (peripheral precocious puberty)，由於生殖細胞腫瘤 (卵巢囊腫或腫瘤、睪丸腫瘤)、先天性腎上腺增生症 (congenital adrenal hyperplasia)、腎上腺腫瘤、分泌人類絨毛膜性腺激素 (human chorionic gonadotropin，HCG) 的腫瘤、庫欣氏症侯群 (Cushing's syndrome)、馬科恩-亞白特氏症侯群 (McCune-Albright syndrome，僅限男性)、芳香環轉化酶過多症 (aromatase excess syndromes)、暴露於外源性荷爾蒙等因素而產生過多性荷爾蒙，使青春期提前，促性腺激素FSH及LH的分泌被回饋抑制，生化檢查結果顯示 FSH、LH 的濃度顯著下降。

性早熟的治療方法依致病因素的不同而有差異，因腫瘤所引起的性早熟通常會以外科手術切除輔以放射線治療，其他致病因子則多投與藥物治療。目前治療 GnRH 依賴型性早熟最常用的藥物是促性腺激素釋放激素促效劑 (GnRH agonists)，例如nafarelin acetate (Synarel)，作用機制為持續刺激腦下垂體分泌促性腺激素而導致負向回饋抑制作用 (negative-feedback inhibition)，降低 LH、FSH 的釋放及濃度 [4]，通常使用一定的療程後，症狀會明顯改善，使病情穩定下來 [5, 6]。使用 GnRH 促效劑約有 3~13% 的病患會出現頭痛、熱潮紅 (類似停經後症狀)、注射處併發無菌性化膿 (sterile abscesses) [7]；治療過程中有可能增加體脂肪、減少肌肉質量與骨密度，提高罹患肥胖與骨質疏鬆症的風險 [8, 9]，但也有研究顯示肥胖盛行率不會增加，骨密度在治療期間與終止後不受影響 [9, 10]。

皮下注射 depot leuprolide，為 GnRH 類似物 (analogs)，持續釋放游離性 leuprolide 的作用等同於 GnRH，能迅速提升血清中促性腺激素的濃度而導致LH的濃度亦增加，抑制 LH 釋放而達到降低性腺荷爾蒙濃度的功效 [11]。Histrelin (Supprelin LA) 為合成的 GnRH 類似物，能抑制促性腺激素的分泌與 HPG 軸的活化，改善骨齡超前，以皮下植入取代傳統針劑連續注射，安全有效且耐受性高 [12]。GnRH 非依賴型性早熟因暴露於過多性荷爾蒙的環境下，治療藥物主要是固醇類合成抑制劑 ketoconazole (Nizoral)，能抑制與固醇類合成的關鍵酵素 17α-hydroxylase 與 17,20 lyase (C17,20 −desmolase)，阻斷性荷爾蒙雄甾烯二酮 (androstenedione)的合成路徑，合併 cyproterone acetate治療馬科恩-亞白特氏症侯群的男性病童，效果良好 [13]。

抗雄性素 (antiandrogens) 藥 spironolactone (Aldactone) 能阻斷睪固酮 (testosterone) 與二氫睪固酮 (dihydrotestosterone) 對雄性素受器的作用，能減緩骨生長與成熟，常用於家族性性早熟男性病童，治療女性多毛症 (hirsutism)與高雄性素症 (hyperandrogenism)，睪丸腫大的睪固酮中毒症 (testotoxicosis) [14] 等。抗雄性素藥亦經常與芳香環轉化酶抑制劑 (aromatase inhibitors) testolactone (Teslac)、anastrozole、letrozole、fadrozole等合併使用，能抑制雌激素 (estrogens)、雌二醇 (estradiol)與雌酮 (estrone) 的生成，改善兒童骨質生長與成熟過早與過速情形，避免骨骺過早融合而導致停止增高 [15-18]，或利用選擇性雌激素受器調控劑 tamoxifen 減緩生長速度、骨成熟、陰道出血等症狀，提高成年時預期身高 [19, 20]，對於馬科恩-亞白特氏症侯群所引起的性早熟治療成效良好。

中醫認為腎主藏精，肝主疏泄，若腎氣過早充盈，腎陰虧損，肝鬱化火，濕熱內蘊，在上夾痰瘀結，在下濕熱下注，致相火偏亢，陰陽失衡造成任沖二脈失調，「天癸」早至，青春期提前，是導致性早熟的主要原因。以滋腎陰、瀉相火的方法治療，能使提早出現的第二性徵消退，子宮、卵巢恢復發育前狀態，明顯改善骨齡超前、骨骺提前閉合的臨床症狀 [21, 22] 。有關於滋陰瀉火方應用於性早熟的研究，也逐漸發展起來，其作用機制可分類如下：

1. 對 GnRH 的抑制作用：

將SD雌性青春期大鼠分為生理食鹽水對照組、Triptorelin (GnRHa) 組、滋陰瀉火方 (生地黃、知母、牡丹皮、澤瀉、黃柏、龜板) 中藥高、中、低劑量組，結果用藥4週和8週後，中藥中、高劑量組的下視丘 GnRH 基因、腦下垂體 GnRH 受器基因、卵巢受器基因的表現均明顯下降，且下降的幅度與西藥 Triptorelin 相似，而中藥低劑量組則無此變化，顯示一定劑量的滋陰瀉火中藥對青春期大鼠的性發育中樞啟動因子GnRH有顯著的抑制作用，同時調降腦下垂體 GnRH 受器基因的表現，可能是中藥治療性早熟的機制之一 [23]。一定劑量的滋陰瀉火方 (生地黃、炙龜板、玄參、知母、黃柏、夏枯草、牡丹皮、澤瀉、山楂、天門冬)能抑制 N-methyl-D-aspartate 誘導的性早熟模型大鼠下視丘 GnRH 基因與腦下垂體 GnRH 受器基因的表現，達到抑制 HPG 軸的功能，降低性早熟模型大鼠骨密度，其作用類似 leuprorelin [24, 25]。

2. 減少 GnRH 神經元活性：

滋陰瀉火方能藉由抑制中樞興奮性胺基酸神經傳遞物質釋放、促進中樞抑制性胺基酸神經傳遞物質及β-腦內啡 (endorphin)釋放而降低下視丘GnRH神經元的活性，顯著減少GnRH的生合成及分泌 [26]。

3. 調降IGF-1基因的表現：

類胰島素生長因子 (insulin-like growth factor，IGF)-1 在性早熟患者體內的濃度較正常人高出許多，是導致骨齡提前、骨骺過早閉合的主要原因之一。滋陰瀉火方 (生地黃、炙龜板、玄參、知母、黃柏、夏枯草、牡丹皮、澤瀉)能明顯降低性早熟模型大鼠血清 IGF-1 的濃度 [27]；滋陰瀉火方能調降雌性青春期大鼠骨骺端生長板雌激素受器 (estrogen receptor，ER)α、IGF-1的 mRNA 與蛋白質合成，減緩骨骼的發育和成熟，避免骨骺過早閉合 [28]；滋陰瀉火方 (生地黃、炙龜板、黃柏、知母、牡丹皮等)能降低雌性青春期大鼠 GnRH、FSH、以及 LH 之 mRNA 的表現水平，增加下視丘體制素 (somatostatin) 基因的表現，調降腦下垂體生長激素及長骨骺端 IGF-1 基因的表現，而顯著抑制下視丘與腦下垂體的促性腺機能及促生長機能 [29]。

4. 促進褪黑激素 (melatonin) 分泌：

松果腺分泌的褪黑激素能抑制腦下垂體分泌促性腺激素，間接抑制了性激素的分泌，因而具有防止性早熟的效果。由知柏地黃丸、二至丸、沙參麥冬湯三方組合而成的滋陰瀉火方藥 (知母10 g、黃柏5 g、生地黃10 g、麥冬10 g、天冬10 g、玉竹10 g、女貞子10 g、墨旱蓮10 g、陳皮5 g)能使連續光照大鼠的褪黑激素水平及體重恢復正常，降低腎上腺素 (epinephrine) 和正腎上腺素 (norepinephrine) 血液中的含量 (陰虛證者有明顯升高) [30]。

5. 對環境荷爾蒙的拮抗作用：

環境荷爾蒙為一種破壞内分泌平衡的干擾物質，壬基苯酚 (nonylphenol) 與雙酚A (bisphenol A) 有類似雌激素的活性，使乳房、卵巢、子宮異常發育，是導致性早熟的致病因素之一。滋陰瀉火方 (由生地黃、炙龜板、黃柏、知母等組成)可降低壬基苯酚與雙酚A染毒大鼠子宮濕重、子宮內膜上皮細胞高度、環狀平滑肌厚度、腺體上皮高度，子宮內膜層和肌層的增殖細胞核抗原 (proliferating cell nuclear antigen，PCNA) 表現亦明顯下降，減緩子宮發育、成熟，對環境荷爾蒙的類雌激素活性具有顯著的拮抗作用 [31]。

6. 調降Kiss-1基因的表現：

性早熟大鼠與青春期初始期之大鼠下視丘 Kiss-1 的 mRNA 表現明顯增加，同時伴隨第二性徵發育 [32-35]。Kisspeptins 為 Kiss-1 所轉譯的一群胜肽，藉由 G protein-coupled receptor 54 (GPR54 或 Kiss-1 receptor) 以達到作用，最初被定義為轉移抑制因子 (metastasis suppressors)，但最近研究發現kisspeptins是青春期肇始與生殖系統作用把關的主要關鍵因子 [35, 36]，並與其受器 Kiss-1r 協同調控 GnRH 的釋放 [37-39]。因此若能逆轉 kisspeptins 的異常表現，對性早熟的治療應能對症下藥。給予性早熟模型大鼠滋陰瀉火方 (生地黃、玄參、知母、黃柏、牡丹皮、澤瀉、夏枯草、龜板、麥芽、龍膽草)，結果能明顯降低下視丘 Kiss-1 的 mRNA、GnRH 的 mRNA 以及弓狀核 (arcuate nucleus)、視前區 (preoptic area)、室旁核 (periventricular nucleus) kisspeptin 的表現，並減輕子宮與卵巢重量，延遲陰道開口時間，可能與 kisspeptin 訊息傳遞路徑改變有關 [40]。

中醫辨證論治而調配的滋陰瀉火方，多以黃柏、知母瀉相火而盛真陰；生地、龜板滋補腎陰，潛陽制火；佐以牡丹皮、澤瀉清虛火，利濕濁；龍膽草、夏枯草疏肝解鬱；陳皮、麥芽健脾和中。以此方藥治療性早熟，仍須經中醫師依據不同的體質辨證施治，適當加減藥方，對症下藥，才能有效改善病情。

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