肺癌病患接受標靶治療之中醫辨證分型研究
中醫將肺癌看作是全身性疾病的整體表現，治療上強調全面調整人體機能，通過辨證以治療癌症。而肺癌的病情發展和病理演變是複雜而又多變的過程，因而不同病理階段的證型必然產生變化。肺癌標靶治療有效延長病患的生存期，但其毒、副作用與傳統治療的毒副作用截然不同，例如皮疹、腹瀉、肝功能異常，間質性肺炎等均限縮了標靶治療的優勢；臨床觀察發現中醫藥可以有效減少因標靶藥物所引發的毒、副作用。本研究係以肺癌病患接受標靶治療後所產生的各種臨床症狀，加以辨證分型。透過傳統中醫辨證論治，輔以中醫科學診斷如舌診儀或脈診儀加以確認，並以現代醫學及分子生物技術探討其間的相關性；本研究結果提供中西醫肺癌臨床治療之參考。
一、前言
惡性腫瘤一直以來位居國人十大死因的首位，而肺癌在近幾年更居國人十大癌症死因排行榜的第 1 位。肺癌主要分為小細胞肺癌及非小細胞肺癌兩種。非小細胞肺癌約佔所有肺癌病人數之 85% 以上，且多已經較為嚴重或有轉移。治療非小細胞肺癌主要靠手術、放射線與化學療法。肺癌在所有腫瘤中往往預後不好，西醫治療也往往有很多的毒、副作用。最近幾年發展出「標靶治療」，主要是利用癌細胞某些特殊構造在正常細胞裡缺乏的特性，用專一性的藥物攻擊這些特殊構造來殺死癌細胞，但對正常細胞則不造成傷害或只有很低的傷害。目前非小細胞肺癌的標靶治療藥物主要以抑制表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor) 上的 tyrosine kinase 活性藥物為主 [1-3]。這一類的藥物台灣目前有2種：一為艾瑞莎 (Iressa®)，學名為 Gefitinib。另一為得舒緩 (Tarceva®)，學名為 Erlotinib。有近 50% 的患者接受此藥的治療而延長存活期。「標靶治療」藥物的副作用通常比傳統化學治療低，比較不會產生骨髓抑制，也比較不會有白血球、血小板低下或貧血的現象，但會出現一些不同於化學治療的副作用，例如會使得皮膚乾癢、長出像青春痘般的疹子、甲溝炎、腹瀉等等，少部分病人的肝功能指數還會上升 [4, 5]。另外，大約有 1% 的人服用這類藥物會產生「間質性肺炎」 (大多發生在開始服藥後的前 2 個月) [6, 7]，這是比較嚴重的副作用，病人可能因此呼吸衰竭，因此服用此類藥物也會有呼吸困難、咳嗽加劇，發燒等症狀。
中醫將肺癌看作是全身性疾病的一個表現，治療上強調全面調整人體機能，通過辨證以治療癌症。而肺癌的病情發展和病理演變是一個複雜而又多變的過程，因而不同階段的病情，其證型必然產生變化。肺癌標靶治療有效延長病患的生存期，但其毒、副作用仍限縮了標靶治療的優勢，臨床經驗與觀察發現中醫藥確實可以有效的減少因標靶藥物所引發的毒、副作用，但臨床上仍需依照中醫的治療原則：辨證論治，然辨證是複雜的，各家說法不一，全球中醫界目前尚無統一標準 [8]，但存在一定的共通性。
辨證論治是根據中醫四診所獲得的資料進行綜合分析，將疾病的病因、病位、病勢等概括判斷為某種性質的證，以達到準確論治的目的。中國大陸北京中醫大學王琦教授試著整理了中醫體質學，帶領體質研究團隊，歷時 30 餘年對流行病學並利用問卷 (CCMQ) 進行調查，歸納出大陸中國人群有 9 種基本體質類型 (單證)，分為：平和質、氣虛質、陽虛質、陰虛質、痰濕質、濕熱質、血瘀質、氣鬱質及特稟質，建立了中醫體質分類標準，並對每種體質特徵進行描述 [12]。而事實上臨床上許多病人是複合體質 (複證)。本研究將以王琦教授所提出的中醫體質類型辨別方法 (CCMQ) 與中醫辨證論治相互比較，觀察其間的差異，並佐以現代醫學診斷，舌脈診與分子醫學等，探討其間的相關性。
本計畫係以肺癌病患接受標靶治療後所產生的各種臨床症狀，加以辨證分型。除了透過傳統中醫辨證論治的原則外，更以中醫科學診斷方法如舌診儀或脈診儀加以確認，並以現代醫學及分子生物技術探討其間的相關性。中醫介入治療不僅可減低腫瘤的復發與轉移，也可以提高患者的生活品質和延長生存期；中醫藥治療雖各家說法不一，目前也無統一標準，但存在一定的共通性；而肺癌的病因中主要是內虛，此外尚包括：熱毒、痰凝、氣滯血瘀 [9, 10]。再依據陳四清 [11] 對肺癌辨證分型的 17 篇文獻加以統計分析，根據肺癌不同階段及治療手段，肺癌證候分型有 31 種之多。因此在眾多的辨證分型中，本研究聚焦於肺癌標靶治療所產生的證型變化作為本計畫研究重點。
二、研究方法
1. 收案 30 個病人
2. 當標靶治療的毒、副作用出現即使用傳統中藥介入
3. 臨床資料收集及評估量表
(1) 基本資料收集
(2) 病史紀錄
(3) 臨床資料及數據收集
(4) 中醫辨證論治 (四診)
(5) 疲倦量表 (FACIT-Fatigue)
(6) 生活品質量表 (SF-36, ECOG, EORTC-QLQ-C30)
(7) 睡眠品質量表 (PSQI)
(8) 憂鬱量表 (BDI-Ⅱ)
(9) 中醫體質問卷 (王琦)
4. 中醫臨床症候的表現簡分為下列四型：
(1) 皮疹和皮膚病兆為主，主要為風團、紅斑、丘疹，屬於西醫學蕁麻疹樣藥疹範疇，起病急驟，先發於軀幹及頭面上肢，焮熱作癢，搔起風團，或見濕疹皮炎樣藥疹、多形性紅斑樣藥疹、大皰性表皮松解型藥疹及固定性藥疹，以滲出、腫脹、紅斑、水皰，甚則表皮剝脫為主要表現，兼見於尿赤，舌質紅，苔薄黃滑膩，脈弦或數。屬於血熱生風夾濕證 (第一型)。
(2) 腹瀉明顯反復發作，腹脹，大便稀溏，夾帶黏液或少量膿血，脘痞食少，舌質口淡黏膩，肢體倦怠，舌淡、胖或邊有齒痕，苔薄白膩，脈濡緩。屬脾虛濕困型 (第二型)。
(3) 間質性肺炎，少數病人在服用標靶藥物後出現急性肺炎、間質性肺炎和肺損傷。主要症狀是咳嗽、胸痛、咳吐黃痰、氣短、發熱，嚴重時出現呼吸困難，喉中痰鳴，煩躁不安，發熱口渴，或咳吐膿血腥臭痰，大便秘結，小便短赤，舌紅苔黃膩，脈滑數。屬痰熱壅肺型 (第三型)。
(4) 藥物性肝炎，少數病人出現肝區疼痛，以及肝功能改變。此乃邪毒鬱肝，疏泄不及。症見脅肋脹痛灼熱，腹脹厭食，口苦泛惡，小便短赤或黃，大便不調，或身目發黃，舌紅苔黃膩，脈弦數。屬肝膽濕熱型 (第四型)。
5. 其他研究重點及其相關性概述如下：
(1) 證型與生活品質的相關性。
(2) 證型與 TNM (tumor-node-metastasis) 分期與病理組織的相關性。研究指出 TNM 分期，T 代表腫瘤本身的大小或是侵犯範圍，N 代表周邊淋巴結侵犯及轉移，M 代表遠端轉移與中醫證型的診斷標準和單證與複證的組合搭配上存在較大分歧和誤差 [13]，如 Ⅱ 期肺癌以瘀為主，正虛程度多數並不嚴重；Ⅲ 期、Ⅳ 期患者，正虛和痰瘀並存。肺癌的組織學類型不同，其生物學行為也有所不同，報告指出鱗癌以痰濕蘊肺為主，氣滯血瘀為次；腺癌則以陰虛毒熱為主，次為氣滯血瘀；小細胞肺癌則以氣滯血瘀為主；肺泡細胞癌以痰濕蘊肺與氣血兩虛為主 [9]，因此將對辨證分型與 TNM 分期及病理組織的關聯性進行探討。
(3) 相關報告指出肺腺癌病患於 EGFR Exon 18-21 (表皮生長因子受體表現子18-21) 有變異者，分析辨證分型與 EGFR 間不同 Exon 的變異之關聯性。
(4) 證型與腫瘤標誌物的相關性。腫瘤標誌物被認為是早期腫瘤可能發生的重要信號之一。1968 年 Krupey 等人首先發表 [14]，CEA (Carcinoembryonic antigen；腫瘤胚胎抗原指數)是一種與腫瘤有關的抗原，人類妊娠第三個月胎兒的內胚層含有高量的 CEA，主要是在腸道。在正常族群中，有 99% 的個體其 CEA 濃度小於 5 ng/ml。對肺腺癌陽性率較高（60％~80％），可能反映病情變化。因此觀察中醫治療後對於 CEA 影響。
(5) 證型與細胞趨化因子與發炎因子指標的相關性。證據指出，肺癌接受標靶治療，抑制 EGFR-TKI (表皮生長因子受體-酪胺酸激酶) 經由促進 cytokines and chemokines 會引發發炎反應。相關細胞趨化因子與發炎因子 (e.g., TNFα, IL-1β and IL-6) and chemokines (e.g., monocyte chemoattractant protein 1 (CCL-2), RANTES (CCL-5), T-lymphocyte-recruitment CCL-18, CCL-3, CCL27, CX3CL1 and CXCL14) [15]，對肺癌病患接受標靶治療後所產生的各種臨床症狀，具有一定指標意義。以多項標誌物 ELISA 檢測系統測定受試者，作為分析標的。
三、結果摘要與討論
1. 根據王琦的中醫體質量表分類結果：本虛部分中，陽虛質 (43%)、陰虛質 (53%)、氣虛質 (43%)；在標實部分，濕熱質 (33%)、痰濕質 (36.7%)、血瘀質 (40.0%)皆超過三分之一。
2. 在脈診儀檢查之結果：發現大部分患者氣滯血瘀顯著，脈象夾有澀，特別是在右寸 (43%) 和右關 (53%) 更是在五成左右，各部氣滯皆很明顯。
3. 舌診之結果：有 87% 的患者舌質偏黯，有 83% 的患者有瘀點，舌下絡脈亦可見到大部分患者氣滯血瘀的現象明顯，舌下絡脈怒張佔 83%，所有患者皆有囊柱或囊泡，83% 的患者舌下有瘀血絲， 63% 的患者舌下肉阜腫脹。另外在這群患者也常看到脾虛濕困與久病傷陰傷精的情形，舌診在中根的部分呈現膩苔的情況明顯，在舌中佔 60%，舌根佔 63%，大部分患者有明顯舌苔稍厚或偏厚，在舌中佔 73%，舌根佔 77%，收案患者大部分都是肺癌末期，可想見其病情必定有一段時間的進展。另外在舌前和舌邊都有明顯薄少苔或少苔的現象，舌前佔 53%，舌邊佔 73%。
4. 各量表的統計結果：
5D 搔癢量表 (5D pruritus scale)：60% 的患者為輕度搔癢，20% 的患者不受搔癢的困擾。
疲倦量表 (FACIT-Fatigue)：37% 的患者無疲倦的問題，30% 的患者有輕度疲倦，23% 的患者為中度疲倦。
憂鬱量表 (BDI-Ⅱ)：大部分患者都無憂鬱的困擾 (83%)。
生活品質量表 (SF-36) 以及睡眠品質量表 (PSQI) 統計結果：發現有 73% 的患者生活品質都還不錯，93% 的睡眠品質為良好。
5. 患者血液檢體檢驗之結果與各量表以 SAS 統計軟體進行分析結果：Eosinophils、IL-5、IL-6、IL-13 與 5-D 搔癢量表有相關性 (P-value < 0.05)；IL-6、IL-13 與憂鬱量表有相關性 (P-value < 0.05)。Eosinophils 與 SF-36 生活品質量表中的社會功能及精神健康有相關性 (P-value < 0.05)。疲倦量表和睡眠品質量表則無發現顯著的相關性，不過由於收案患者人數仍偏少，必須在蒐集更多的案例來比較分析，其準確度和可信度才能大為提升。
中醫講究辨證論治，依診斷之體質症狀給予藥物治療，處方開立會依病人之臨床症狀不同而有所差異，也就是因各種治療模式不同，及個別體質差異，出現不同的臨床症狀或是副作用，因此病患仍須請教中醫師確實診斷用藥。健保資料庫的研究中發現，有非常多的中醫藥被採用於肺癌病人輔助治療，包括：補氣血藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥等等；在複方的開立上主要有：百合固金湯、清燥救肺湯、補中益氣湯、散腫潰堅湯及歸脾湯等。肺癌高居國人癌症死因之首位，治療上除了以西醫標準治療，中醫研究依據晚期肺癌患者出現之症狀及體質給予中醫藥後，可以改善五年存活率增加約 5%，兩年存活率增加 13%，證實使用中醫藥治療可以減少晚期肺癌患者死亡風險 [16]，因此中醫的治療對於肺癌是有幫助，除可以延長生存期，也可減緩放化療及標靶的副作用，本篇文章可以提供中醫在肺癌病人之辯證之依據，提供肺癌病患在中醫藥治療上之參考，中西合併治療，對於病患助益甚多，但仍強調由於辯證治療非常專業複雜，必須詢問專業合格中醫師。
參考文獻
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作者:
中國醫藥大學附設醫院中醫部 黃升騰 醫師、衛生福利部國家中醫藥研究所 沈郁強 研究員
