一、前言
       根據 107 年臺灣死因統計，惡性腫瘤死亡人數為 48,784 人，為死因排行第一名 [1]，而肺癌是臺灣人四大常見癌症之一，也是臺灣人癌症死亡人數最多者，其中非小細胞肺癌在男性及女性均為第三常見的癌症，並且和肝癌、大腸直腸癌及乳癌皆為最常見的癌症死因 [2]。根據臺灣癌症登記檔的統計，肺癌最常見的型態為肺腺癌，占 51.1%，其次 19.7%為鱗狀上皮細胞癌，這兩類均歸屬於非小細胞肺癌 [3]，尤其是無抽煙的女性及年紀較輕者更是肺腺癌的好發族群 [4]。根據過去的研究顯示，臺灣肺癌病人的五年存活率為 15.9%，第四期的肺癌病人五年存活率則為 4.9% [5]。
       目前針對非小細胞肺癌的臨床治療指引 [6]，第一期及第二期的病人以手術為標準治療，放射治療對於不選擇手術治療的第一期患者，五年局部控制率可以達到九成 [7]。針對第二期及第三期有淋巴轉移的病人，輔助性化學治療 (adjuvant chemotherapy) 可以改善五年存活率，標準療法是以鉑金製劑 (Cisplatin) 為主的雙藥療法，針對第三期的病人，則建議同步進行放射治療及化學治療；而對於第四期的非小細胞肺癌病人，則應評估體能狀況及基因檢測報告後再決定治療方向，包括化學治療、標靶治療、免疫療法或支持性療法 [8]。肺腺細胞癌如果有表皮細胞生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 突變，則對表皮生長因子受器 - 酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI) 具有高敏感性 [9]，針對肺腺癌細胞上突變的分析，女性族群、年紀大及非抽菸者有較高的比率為帶有表皮細胞生長因子受體突變 [4]。目前針對非小細胞肺癌的標靶治療主要以表皮生長因子受器 - 酪氨酸激酶抑制劑的藥物為主，臺灣有使用的包括艾瑞莎 (Iressa, Gefitinib) 及得舒緩 (Tarceva, Erlotinib)，過去利用癌症登記檔資料分析的結果顯示，第三期及第四期肺癌患者具有表皮生長因子受器突變者，使用表皮生長因子受器 - 酪氨酸激酶抑制劑治療相較於使用傳統化學治療有較佳的存活率，第一期及第二期的肺癌患者使用表皮生長因子受器 - 酪氨酸激酶抑制劑對於存活率的改善則效果有限 [10]。目前免疫治療也是一個受到期待的領域，利用調控免疫檢查點的單株抗體來達到活化體內 T 淋巴球免疫以治療非小細胞肺癌 [11]，目前臺灣健保已開始針對非小細胞肺癌無法接受化學治療且沒有表皮生長因子受器突變的患者，有條件地給付免疫檢查點抑制劑的使用。
       雖然西方主流醫學對於非小細胞肺癌的治療不斷進展，從手術治療、傳統化學治療、放射線治療到標靶治療及免疫治療，但仍有其限制及副作用，部分患者因此尋求中醫藥輔助治療以減少西醫常規療法的副作用，臺灣衛生福利部將癌症患者納入「西醫住院病患中醫特定疾病輔助醫療試辦計畫」已執行多年，後續又增加特定癌症患者門診加強照護，提供癌症患者在接受西醫治療的住院期間中醫治療之健保給付及非住院時間的中醫門診加強照護，使癌症患者在接受西醫治療時有更高的意願同時接受中醫藥治療。本計畫主持人團隊過去根據臺灣健保資料庫分析發現肺癌患者有 9.2%患者接受中醫藥輔助治療 [12]。
       過去的研究過也顯示在 2000 ~ 2010 年間罹患非小細胞癌並接受標靶治療的患者，大約有接近 30%的人有接受中醫藥輔助治療 [13]，顯示罹患非小細胞肺癌且接受標靶治療者在所有肺癌患者中，其使用中醫藥治療的比率較高。根據過去利用健保資料庫重大傷病檔的分析結果顯示，2000 ~ 2010 年間在臺灣罹患非小細胞肺癌並接受標靶治療的患者，最常使用的複方中藥濃縮製劑為清燥救肺湯及百合固金湯 [13]，接受中醫藥輔助治療的患者，相較於單純接受西醫常規治療的患者，存活率有明顯改善。根據系統性文獻回顧與統合分析的結果也顯示，接受標靶治療的非小細胞癌患者，中醫藥輔助療法有較佳的一年存活率、兩年存活率及較長的無惡化存活時間 [14]，並且顯著減少標靶治療的副作用如皮膚紅疹、噁心嘔吐及腹瀉 [15]，但在所有收錄的研究當中，僅有少數具有隨機分配及雙盲的設計，可能造成研究的誤差，各個研究當中使用的中藥處方也不一致，此外，許多研究並沒有提供病人肺癌細胞是否具有表皮生長因子受器突變的資訊，造成研究的歧異性。針對晚期非小細胞癌患者使用第一線化學治療藥物治療者合併使用中藥益氣、養陰處方的多中心、隨機雙盲臨床試驗顯示，併用中藥可有效改善患者的無惡化存活時間、體能狀況及臨床症狀包括疲倦、喘、食慾降低及口乾 [16]。

二、研究方法
       本研究主要是使用健保資料庫及衛生福利部資料科學中心資料庫分析臺灣非小細胞肺癌患者的社會人口學特性與中西藥合併使用情形，並分析非小細胞肺癌患者接受中藥輔助治療常用複方濃縮中藥與單味中藥、使用頻率及劑量。分析中藥輔助治療是否影響非小細胞肺癌患者之存活率及探討中藥輔助治療是否造成嚴重肝腎功能受損。

三、結果與討論
       本研究篩選出 2007 年 1 月 1 日至 2011 年 12 月 31 日新診斷非小細胞肺癌患者共 41,604 人。依照病人在確診非小細胞肺癌後是否接受中醫治療分為中西醫治療 (10,687 人，50.47%) 及單純西醫治療 (10,486 人，49.53%)，從這個結果可以發現非小細胞肺癌患者大約有一半左右同時接受中西醫治療，而且 (1) 年齡較年輕 (2) 女性 (3) 癌症臨床分期比較早期的患者比較常接受中西醫合併治療。
將接受中西醫治療與單純接受西醫治療的兩組病人經過條件配對後各納入 8415 人，兩組在性別比例、年齡分布、共病症、肺癌臨床分期、手術治療、化學治療及放射治療都沒有明顯差異。中西醫治療的病人中單純接受中藥治療者最多，接受中藥治療合併針灸 / 傷科治療者次之，單純接受針灸或傷科治療而完全沒有吃中藥的人數最少。
       根據配對後納入研究的病人進行存活率分析，相較於單純接受西醫治療的病人，中西醫治療的病人存活率比較高，在不同年齡層、不同癌症臨床分期都可以看到同樣的結果。再根據病人接受不同的西醫常規治療進行分類，不論有沒有接受手術治療、有沒有接受化學治療或是放射線治療的患者，同時接受中醫治療的死亡率都明顯比單純接受西醫治療低低，這個結果顯示中西醫結合治療可能對肺癌病人的預後是有好處的。
       針對納入研究之非小細胞肺癌患者，分析最常用的十個中藥複方及其每日劑量，發現最常用的中藥複方為清燥救肺湯，每日平均劑量為 5.54 克，第二至四個常用的處方為香砂六君子湯、炙甘草湯及血府逐瘀湯，平均每日使用劑量分別為為 4.90 克、8.22 克及 7.74 克。第五到十名常用的方劑則是小青龍湯、麥門冬湯、沙參麥冬湯、半夏瀉心湯、小柴胡湯及甘露飲，由此可知肺癌病人在接受西醫治療時常表現出肺陰虛的現象，症狀可能包括乾咳或是咳嗽痰黏、口乾等症狀，有些病人可能合併有腸胃道症狀或疲倦症狀。肺癌病人最常用的單味藥包含抗腫瘤的白花蛇舌草及半枝連，化痰的貝母、桔梗、杏仁，清肺熱的魚腥草和黃芩，活血化瘀的丹參和大黃，補氣的黃耆。
       根據配對後的病人分析兩組患者在診斷肺癌後追蹤期間發生急慢性肝炎、急性腎衰竭或慢性腎病的發生風險是否有差異，結果發現有接受中醫中藥治療的患者，發生急性腎病、慢性腎病及急慢性肝炎的機率並不會比單純接受西醫治療的患者高，由此可見，非小細胞肺癌病人併用中醫治療並沒有增加肝腎毒性的副作用。

四、結論
       由本研究可知，中西醫合併治療對於非小細胞肺癌的患者可能可以改善存活率，且沒有明顯肝腎毒性，最常用的三個中藥複方為清燥救肺湯、香砂六君子湯及炙甘草湯。針對這些病人，除了本研究統計出來的常用中藥處方，包含補肺陰、化痰、補氣、活血化瘀及抗腫瘤中藥外，仍需由中醫師根據個別病人進行望聞問切四診及辨證後進行適當的治療。

致謝
感謝衛生福利部國家中醫藥研究所提供研究計畫經費(計畫編號MOHW109-NRICM-M-124-000002)

參考文獻

[1] Ministry of Health and Welfare. The cause of death in Taiwan in 2018. 2018, mohw.gov.tw/cp-16-48057-1.html.
[2] Kuo CN, Liao YM, Kuo LN, Tsai HJ, Chang WC, Yen Y. Cancers in Taiwan: Practical insight from epidemiology, treatments, biomarkers, and cost. J Formos Med Assoc. 2020;119(12):1731-1741.
[3] Chang JS, Chen LT, Shan YS, et al. Comprehensive Analysis of the Incidence and Survival Patterns of Lung Cancer by Histologies, Including Rare Subtypes, in the Era of Molecular Medicine and Targeted Therapy: A Nation-Wide Cancer Registry-Based Study From Taiwan. Medicine (Baltimore). 2015;94(24):e969.
[4] Hsu CH, Tseng CH, Chiang CJ, et al. Characteristics of young lung cancer: Analysis of Taiwan's nationwide lung cancer registry focusing on epidermal growth factor receptor mutation and smoking status. Oncotarget. 2016;7(29):46628-46635.
[5] Wang BY, Huang JY, Cheng CY, Lin CH, Ko J, Liaw YP. Lung cancer and prognosis in taiwan: a population-based cancer registry. J Thorac Oncol. 2013;8(9):1128-1135.
[6] Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl_4):iv1-iv21.
[7] Lindberg K, Nyman J, Riesenfeld Kallskog V, et al. Long-term results of a prospective phase II trial of medically inoperable stage I NSCLC treated with SBRT - the Nordic experience. Acta Oncol. 2015;54(8):1096-1104.
[8] Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv192-iv237.
[9] Wu SG, Shih JY. Management of acquired resistance to EGFR TKI-targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer. Mol Cancer. 2018;17(1):38.
[10] Chung CH. EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy for lung cancer treatments and their clinical outcomes: A cohort study in Taiwan. Oncol Lett. 2019;18(6):6090-6100.
[11] Suresh K, Naidoo J, Lin CT, Danoff S. Immune Checkpoint Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer: Benefits and Pulmonary Toxicities. Chest. 2018;154(6):1416-1423.
[12] Kuo YT, Chang TT, Muo CH, et al. Use of Complementary Traditional Chinese Medicines by Adult Cancer Patients in Taiwan: A Nationwide Population-Based Study. Integr Cancer Ther. 2018;17(2):531-541.
[13] Wang CY, Huang HS, Su YC, Tu CY, Hsia TC, Huang ST. Conventional treatment integrated with Chinese herbal medicine improves the survival rate of patients with advanced non-small cell lung cancer. Complement Ther Med. 2018;40:29-36.
[14] Zhang XW, Liu W, Jiang HL, Mao B. Chinese Herbal Medicine for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Chin Med. 2018;46(5):923-952.
[15] Liu ZL, Zhu WR, Zhou WC, et al. Traditional Chinese medicinal herbs combined with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor for advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. J Integr Med. 2014;12(4):346-358.
[16] Wang Q, Jiao L, Wang S, et al. Maintenance Chemotherapy With Chinese Herb Medicine Formulas vs. With Placebo in Patients With Advanced Non-small Cell Lung Cancer After First-Line Chemotherapy: A Multicenter, Randomized, Double-Blind Trial. Front Pharmacol. 2018;9:1233.