陽和湯最早見於清代王維德的《外科全生集》(《外科症治全生集》) ^[1]，由熟地黃、鹿角膠、炮薑炭、麻黃、肉桂、白芥子及生甘草等 7 味藥材組成，主治一切陰疽、貼骨疽及鶴膝風等陰寒之證。以其托裡溫中之功，療陰疽效用卓著，頗為清代之後醫家所推崇，清末民初名醫張錫純甚至稱其為「治陰證第一妙方」。

王維德認為癰疽二證，癰毒偏陽證，陰疽偏陰證，在尚未膿成之前「癰有腠理火毒之滯，疽有腠理寒痰之凝。」在出膿之後「癰有熱毒未盡宜托，疽有寒凝未解宜溫。」無論在病機、在治則應當有所別，但一般世醫卻偏執一概以清火解毒論治癰疽二證，不知「毒即是寒，解寒而毒自化，清火而毒愈凝」，所以主張論治陰疽當養血溫陽、宣通血脈以及散寒祛痰三法齊施。此方以「陽和」為名，是取其「非陽和通腠，何能解其寒凝？」，王維德對陽和湯的發揮註解，適度的填補了中醫外科治療陰疽的空缺。

至於陽和湯以何藥為君，後世醫家意見不一^[2]。究其實不離本虛標實，養血、通陽、開腠理缺一不可，《外科全生集》又講到：「夫色之不明而散漫者，乃氣血兩虛也；患之不痛而平塌者。毒痰凝結也。治之之法，非麻黃不能開其腠理，非肉桂、炮薑不能解其寒凝，此三味雖酷暑不可缺一也。腠理一開，寒凝一解，氣血乃行，毒亦隨之消矣。」，方中熟地黃、鹿角膠溫陽補血、填精益髓；肉桂、薑炭溫陽散寒、行通血脈；白芥子可達皮裡膜外以消寒痰、麻黃可通毛竅以散寒凝；生甘草可解膿毒而調諸藥^[3-6]。

在《外科全生集》中論及陰疽凡十九證，多表現為全身症狀不明顯，所患部位面積較大、根腳散漫、與皮膚相平或不高出皮膚、皮色不異或色白 (編者案：這些臨床表現只能作為外科陰證特徵之一，不能畫上等號，詳見《外科全生集》馬評)，伴有患處疼痛或腫或不腫，多數患處堅硬等症，涉及現代內、外、婦與皮膚等科範疇，對支氣管擴張等肺部疾病、骨關節、甲狀腺、糖尿病、乳癌及惡性腫瘤等疾病，中醫辨證屬於陽虛寒凝證型的患者普遍獲得良好的療效^[7-8]。許多研究已證實陽和湯的抗癌功效，但主要集中在乳癌方面的研究，對於其他癌症或惡性腫瘤的臨床效果與藥理學機制的研究相對較少^[9-10]，本文整理近 5 年來文獻中針對陽和湯治療各種疾病的藥理學作用機制，以及對於陽虛寒凝型患者的療效：

一、骨關節疾病

陽和湯透過調控骨質代謝、血液循環、免疫與發炎反應來治療股骨壞死，相關的作用路徑包括：PI3K-Akt、TNF、HIF-1及 VEGF 訊息傳遞路徑；其中槲皮素 (Quercetin)、山奈酚 (Kaempferol)、油酸 (Oleic Acid)、豆甾醇 (Stigmasterol)、β-穀固醇 (Beta-sitosterol) 及甘草查爾酮A (Licochalcone A) 為主要的活性成分^[11]。

陽和湯治療膝骨關節炎 (KOA) 的主要活性成分為：槲皮素 (Quercetin)、油酸 (Oleic Acid)、山奈酚 (Kaempferol)、β-穀固醇 (Beta-sitosterol) 及柚皮素 (Naringenin)；主要的活性作用關鍵標靶基因為：Caspase3、MMP9、MYC、ESR1 及 CX-CL8；主要的訊息傳遞路徑為癌症生成相關路徑 (Pathways in Cancer)、脂質與粥狀動脈硬化路徑 (Lipid and Atheroscierosis)、AMPK 訊息傳遞路徑 (AMPK Signaling Pathway)、糖尿病併發症中的AGE-RAGE訊息傳遞路徑 (AGE-RAGE in Diabetic Complications)，和癌症中轉錄失調路徑 (Transcriptional Misregulation in Cancer)等；陽和湯透過調節 AMPK/SIRT3 訊息傳遞路徑與粒線體凋亡路徑達到增強軟骨細胞活性 (p <0.05)、抑制 Caspase3 的蛋白質表現量進而降低細胞凋亡 (p <0.01)、並增加 p-AMPK、SIRT3 的蛋白表達 (p <0.01)，以達到治療膝骨關節炎的目的^[12]。陽和湯在治療陽虛寒凝型膝關節炎的臨床效果發現，治療後患者的 TNF-α、IL-6 及 IL-1 皆顯著降低 (p <0.05)，並顯著改善患者的發炎反應^[13]。而李 (2023) 的實驗結果顯示陽和湯可以有效治療陽虛寒凝型膝關節炎的數種典型症狀，其作用機制可能是經由下調 TLR4 及 NF-κB 的表現量，及抑制 TNF-α、IL-6 及 IL-1β 等發炎因子^[14]。

二、糖尿病周邊神經病變

陽和湯可用於治療糖尿病周邊神經病變 (DPN)，主要作用的活性成分為槲皮素 (Quercetin)、山柰酚 (Kaempferol) 和 β-穀固醇 (Beta-sitosterol) 等；主要的活性作用核心靶點為 TNF-α、AKT1 和 TP53 等；透過流體剪應力與粥狀動脈硬化路徑 (Fluid Shear Stress and Atherosclerosis)、糖尿病併發症中的 AGE-RAGE 訊息傳遞路徑 (AGE-RAGE Signaling Pathway in Diabetic Complications)，和 HIF-1 訊息傳遞路徑等路徑改善神經細胞缺血與缺氧狀態，再透過抗發炎與抗氧化壓力作用治療糖尿病周邊神經病變^[15]。在治療陽虛寒凝型糖尿病周邊神經病變也有良好的臨床效果^[16-18]，使用陽和湯治療後患者血清的 IL-6 與 NF-κB 含量均顯著降低 (p <0.05) ^[16-17]，感覺神經傳導速度 (SNCV) 以及TCSS多倫多臨床神經病變評分的指標均優於對照組 (p <0.05) ^[16-17]，血液流變學的指標也優於對照組 (p <0.05) 。此外，陽和湯合併血栓通治療則效果更為顯著，除上述指數改善外，亦增加脛前神經運動神經傳導速度 (MNCV)，在臨床治療效果上更具療效^[18]。

三、乳癌

陽和湯治療 HER2 陽性乳癌患者的主要藥材為麻黃和熟地黃，主要的活性作用關鍵路徑為 Ras、PI3K-Akt、MAPK和 FoxO 訊息傳遞路徑^[19]。陽和湯治療三陰性乳癌的主要活性成分為槲皮素 (Quercetin)、木犀草素 (Luteolin)、麩醯胺酸 (Glutamic Acid) 和油酸 (Oleic Acid)；活性作用的標靶基因為缺氧誘導因子1α (HIF-1α)、表皮生長因子受器 (EGFR)、細胞凋亡調控蛋白 BCL2、血管內皮生長因子A (VEGFA)、介白素-6 (IL-6)和第二型六碳糖激酶 (HK2) 等；涉及的活性作用路徑包括脂質與粥狀動脈硬化路徑 (Lipid and Atheroscierosis)、TNF 訊息路徑、PI3K-Akt 訊息路徑、HIF-1 訊息路徑、IL-17 訊息路徑和VEGF 訊息路徑等；作用機制可能與調節細胞生長與轉移、血管生成、免疫與發炎反應、缺氧微環境、腫瘤代謝等有關^[20]。

Gong (2022) 等人的研究指出，在以乳癌細胞株 MCF-7植入老鼠誘導產生的乳癌合併骨轉移實驗模型當中，發現陽和湯含有 HC-030031 物質，這是一種 TRPA1 抑制劑，由於 TRPA1 在誘導小鼠乳癌骨轉移伴隨產生傷害感受性疼痛 (Nociceptive Pain) 過程扮演重要角色，因此，陽和湯具有 TRPA1 抑制劑成分可能對癌痛模型產生鎮痛作用；此外，在不改變脛骨組織型態的狀況下，陽和湯能抑制腫瘤細胞生長和減緩發炎浸潤 (p <0.001)；為確認其作用機制，從背根神經節 (DRG) 檢測 TRPA1 的 mRNA 跟蛋白質及其下游訊息傳遞物質，包含腫瘤壞死因子α (TNF-α)、介白素-6 (IL-6)、介白素-1β (IL-1β)，以及與腫瘤發展必需的前列腺素 E2 (PGE2)；使用陽和湯治療可抑制因為癌症轉移導致的 TRPA1 增加，並減少血清中上述些發炎細胞因子的產生 (p <0.001)，因此，可以確認陽和湯透過干擾 TRPA1 訊息傳遞路徑，調節神經病理性疼痛和免疫功能，保護實驗老鼠免受乳癌合併骨轉移^[21]。另由研究指出，在臨床應用上，使用陽和湯合併 Zoledronic Acid (蝕骨細胞骨質再吸收作用的抑制劑，用於治療癌症病人的高血鈣症及疼痛的骨轉移) 治療陽虛寒凝型乳癌合併骨轉移，對於患者的疼痛治療及生活質量均優於對照組 (p <0.05) ^[22]。

四、腫瘤

在陽和湯干預乳癌轉移肺部皮下腫瘤的研究當中，發現 TP35、EGFR、CTNNB1、AKT1、VEGFA、HRAS、ESR1、STAT3、CCND1、ALB、JUN、ERBB2、CASP3、SRC和HIF1A 是潛在的活性作用靶點；相關的訊息傳遞路徑為攝護腺癌 (Prostate Cancer)、癌症中的蛋白聚糖 (Proteoglycans in Cancer)、表皮生長因子受體激酶抑制劑抗藥性 (EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance)、糖尿病併發症中的 AGE-RAGE 訊息傳遞路徑 (AGE-RAGE Signaling Pathway in Diabetic Complications)、PI3K-AKT 訊息傳遞路徑、HIF-1 訊息傳遞路徑等^[23]。劉 (2023) 等人認為陽和湯透過 HIF-1α 訊息傳遞路徑調控糖解反應，降低 HIF-1α、PKM2、LDHA 和 GLUT1 的 mRNA 及蛋白表現量，對於早期乳癌肺轉移具有一定的抑制作用^[23]。

五、肺部疾病

陽和湯治療肺結節的主要活性成分為槲皮素 (Quercetin)、山柰酚 (Kaempferol)、柚皮苷 (Naringin)、美迪紫檀素 (Medicarpin)、豆固醇 (Sitosterol) 等；活性作用核心靶點有 STAT3、JUN 及 AKT1 等；主要作用路徑集中在癌症相關路徑以及 PI3K-Akt 訊息傳遞路徑等^[24]。該研究利用網絡藥理學以確認陽和湯在治療非小細胞肺癌 (NSCLC) 的作用機制，在原方基礎上根據臨床應用調整配方，減去鹿角膠再加上淫羊藿與枸杞進行研究；結果發現主要活性成分為槲皮素 (Quercetin)、木犀草素 (Luteolin) 和山柰酚 (Kaempferol)；前 5 個活性關鍵靶點依序為 MAPK1、MAPK3、STAT3、Akt1 和 JUN；透過 EFGR⁃PI3K⁃Akt/ MAPK/ NF⁃κB/ STAT/ TNF 多重交互調節訊號傳遞通路，抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞增生與轉移、誘導腫瘤細胞凋亡，達到治療非小細胞肺癌的效果^[25]。

六、其他方面

Zhang (2022) 等人研究陽和湯治療橋本甲狀腺炎的潛在機制，發現活性與5 條路徑有關，包含胺基酸tRNA 生物合成 (Amino Acid tRNA Biosynthesis)、D-麩醯胺酸和D-麩胺酸代謝 (D-glutamine and D-glutamate Metabolism)、色胺酸代謝 (Tryptophan Metabolism)、氮代謝 (Nitrogen Metabolism) 以及精胺酸和脯胺酸代謝 (Arginine and Proline Metabolism)，並且可以降低血清中的發炎因子介白素-6 (IL-6) 和介白素-35 (IL-35) ^[26]。

朱 (2021) 等人研究陽和湯促進肛門瘻管術後傷口組織修復的作用機制，發現主要的活性作用靶點基因為介白素-6 (IL-6)、表皮生長因子受器 (EGFR)、腫瘤壞死因子 (TNF)、類胰島素成長因子 (IGF1)；透過癌症訊息路徑 (Pathways in Cancer)、PI3K-Akt 訊息路徑、Th17 細胞分化訊息路徑 (Th17 Cell Differentiation) 和 HIF-1 訊息路徑等，調節免疫、發炎反應與細胞增殖分化等來幫助肛門瘻管術後傷口組織修復^[27]。

綜合上述網路藥理學分析研究發現，陽和湯在乳癌、乳癌轉移肺部皮下腫瘤、肺結節、肺癌、股骨頭壞死及術後傷口組織修復等方面的治療上，多與 PI3K-Akt 訊息路徑、其次與 HIF-1 訊息路徑相關，從細胞生長與轉移和代謝調節等方面來治療疾病，甚至抑制癌症細胞的轉移，符合中醫「既病防變」的理念。陽和湯作為多成分、多靶點與多途徑的中藥複方，對於複雜的疾病具有優勢^[9,25]，希望藉由本整理提供作為後續研究方向的參考。

參考文獻

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[2] 主要不外以下三說為主：其一認為陰疽是屬痰凝血滯之證，若正氣充足者，自可運行無阻。因其「所虛之處，即受邪之處」(《成方便讀》)，因此療治之道還得從血求之，故主張以熟地黃大補陰血之藥為君。其二認為陰疽證患者必素體陽虛，連帶的氣血生化無力營血虧虛，值外感內生寒濕之邪，以致氣血痹阻，治宜溫陽補血佐以散寒通滯，故應以熟地、鹿角膠為君。 其三則認為素體陽氣虛衰感寒濕之邪正衰邪勝，非通寒散滯不足以流通氣血，故應以麻黃、炮薑炭、肉桂三者為君。

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